5.3 Störungen des Immunsystems
5.3.1.1 AIDS

 

HIV und Infektionmechanismus

1986 entdeckte man, daß das "human immunodeficiency virus", oder HIV für eine Krankheit des Immunsystems; das Erworbene Immunschwäche-Syndrom oder "acquired immunodeficiency syndrome" kurz AIDS genannt, verantwortlich ist. AIDS ist das Endstadium eines langen infektiösen Prozesses, der klinisch durch eine symptomfreie Zeit gekennzeichnet ist, die Jahre andauern kann.

 

 

 

Abb. 45

HIV

 

 

 

HIV ist ein gekapselter Retrovirus, der RNA als Genom enthält. Es gibt 2 Subtypen: HIV-1 und HIV-2. Der erste ist die Hauptursache von AIDS weltweit, HIV-2 wird hauptsächlich in westafrikanischen Ländern gefunden.

Das virale Genom wird von einer 2-schichtigen zylindrischen Proteinhülle umgeben; die Proteine heißen p24 und p17 und sind von einer Lipiddoppelschicht umgeben, die das Virus beim "Budding" (Austreten) von der infizierten Zelle erhalten hat. Dabei werden auch in die Membran der Wirtszelle 2 HIV-Hüllproteine integriert.

HIV bindet mit größter Affinität an den CD4-Rezeptor der T-Helferzellen. Der Ausfall dieser Zellen führt deshalb zum Ausfall des Immunsystems. CD4-Rezeptoren findet man in geringem Umfang auch in Membranen von Makrophagen, Monocyten, Langerhansschen Zellen oder Hämopoietischen Stammzellen.

Die Infektion läuft in verschiedenen Phasen ab:

Adsorptionsphase:

Das Virus bindet an den CD4-Rezeptor der T-Helferzelle. Ein anderer Wirtszellrezeptor, CCR5 spielt ebenfalls dabei eine Rolle.

Injektionsphase:

Die Hülle verschmilzt mit der Wirtsmembran. Durch die Verschmelzung gelangt die Virus-RNA und die viralen Enzyme in die Wirtszelle.

Latenzphase:

Die RNA wird durch das virale Enzym Reverse Transcriptase in DNA umgeschrieben und integriert sich in die Wirts-DNA. Man nennt dieses Stadium des Virus Provirus. Bei Zellteilungen wird so das Provirus weitergegeben. In diesem Stadium sind die Virusgene nicht aktiv und das Virus ist "unsichtbar" für das Immunsystem. Irgendwann werden die Virusgene aktiviert und es werden Virusproteine produziert. Mehrere hundert Viren werden im Zytoplasma "zusammengebaut".

Exocytose:

Die Viren verlassen durch "Budding" (=Knospung) die Zelle, wodurch sie ihre äußere Hülle erhalten. Die Membran der Wirtszellen mit vielen CD4-Rezeptoren (T-Helferzellen) wird durch das Budding stark geschädigt, es kommt zur Lyse. Andere Zellen mit weniger CD4 wie z. B. Makrophagen überleben das Budding und können so als Reservoir für HIV dienen.

Pathogenese

Der Krankheitsverlauf ist in Abb. dargestellt. Rechts außen ist die erste Phase nach dem ersten Kontakt des Immunsystems mit dem Virus zu sehen, man nennt dies die primäre Infektion. In den ersten Wochen vermehrt sich das Virus stark, entsprechend sterben relativ viele CD4-Zellen ab.

Nach einigen Wochen haben die cytotoxischen T-Zellen das Virus einigermaßen unter Kontrolle und die CD4-Zellzahl erhöht sich bis fast auf die normale Anzahl.

Auf die primäre Phase folgt die asymptotische Phase, während der der Infizierte keine Krankheitssymptome zeigt und sich wohl fühlt, obwohl sich HIV extrem vermehrt. Die Phase ist gekennzeichnet durch das Gleichgewicht zwischen neugebildeten Viren (ca. 1010/Tag) und durch T-Killerzellen getötete T-Helferzellen (ca. 1010/Tag). Diese Phase kann 10 und mehr Jahre andauern. Man hat festgestellt, daß das Virus pro 3 Replikationen 1 Fehler macht, also mutierte RNA und deshalb veränderte Proteine herstellt. Das Ergebnis dieser enormen genetischen Variationen (ca. 1010 Mutationen/Tag) ist, daß so HIV schnell und effektiv gegen entwickelte antivirale Medikamente immun wird und die verschiedenen Reaktionen des Körpers umgeht.

Nach ca. 12 Jahren sinkt die CD4-Zellzahl stark ab und die Phase der opportunistischen Infektionen beginnt. Die HIV-Infizierten erleiden Krankheiten wie seltene Formen der Lungenentzündung und bestimmte Krebsarten, an denen ein Mensch mit intaktem Immunsystem nicht erkranken würde. Meist sterben sie dann daran.

Ca. 5% der Infizierten zeigen allerdings nach wie vor keine Symptome. Man findet nur geringe HIV-Level in ihrem Blut und eine hohe CD4-Zahl. Die Ursache, warum das Immunsystem dieser Menschen das Virus unter Kontrolle bekommt ist noch spekulativ. Daneben gibt es gegen HIV-1 resistente Menschen, die ein mutiertes Korezeptor-Gen besitzen und so es HIV nicht ermöglichen, CD4-Zellen zu infizieren.

Epidemiologie

AIDS ist eine Krankheit, die weltweit alle menschlichen Populationen heimsucht. Man nennt eine weltweite Epidemie Pandemie. HIV-1 ist pandemisch HIV-2 nicht (nur in West-Afrika).

Das Immunsystem der infizierten Menschen wird wirkungslos und sie erliegen am Schluß der Wirkung normalerweise harmloser Krankheiten.

Das Virus wird hauptsächlich durch sexuellen Kontakt oder Drogengebrauch verbreitet, wobei Blut oder Samenflüssigkeit übertragen wird. HIV kann ebenfalls von der Mutter auf das Kind übertragen werden oder durch Bluttransfusionen.

HIV wurde anfänglich vornehmlich in homosexuellen Populationen isoliert, heute ist das Verhältnis von Mann- zu- Frau-Übertragung 1:1.

Derzeit haben Afrika und Südostasien die größe Infektionsrate.

Antivirale Medikamente

Da Viren keine Zellen sind, können sie nicht getötet werden, sondern nur Ihre Infektion oder Ausbreitung verhindert werden.

1987 wurde Azidothymidin (AZT, ebenfalls als Zidovudin bekannt), lizenziert. AZT ist das erste antiretrovirale Medikament, daß vor mehr als 10 Jahren in die Behandlung der HIV-Infektion eingeführt wurde. Es interferiert mit der Replikation von HIV über eine kompetitive Hemmung der reversen Transkriptase.

Da zwischen AZT und den anderen Nukleosid-Analoga fast keine Kreuzresistenzen bestehen, ist AZT derzeit Bestandteil nahezu aller Kombinationsschemata zur Behandlung der HIV-Infektion.

Seit Frühling 1998 ist AZT zusammen mit 3TC als Combivir auch in Deutschland zugelassen. Die Einführung von Combivir, von dem morgens und abends jeweils eine Tablette verabreicht wird, ist ein wichtiger Schritt auf dem Weg zu einer Vereinfachung der HIV-Therapie.

Daneben gibt es viele weitere Nukleosid-Inhibitoren (siehe Quellen). Diese Substanzen hemmen die Reifung der Oberflächenfortsätze von HIV (gp160), mit denen sich das Virus an die CD4-Rezeptoren seiner Wirtszellen heftet. Bei der Zusammensetzung der Virushülle bewirkt das zelleigene Enzym Alpha-Glukosidase I die Reifung dieser "Andock"-Stellen. Bei fehlender Reifung ist HIV nicht mehr in der Lage, neue Zellen zu infizieren. Andere Medikamente hemmen die Protease wie Indinavir oder Lopinavir.

AIDS-Impfstoff

Die Lösing des AIDS-Problems liegt in der Entwicklung eines AIDS-Impfstoffs. Dieser sollte eine starke Immunreaktion hervorrufen, die das HIV-Virus erkennt und komplett eliminiert. Kandidaten für einen Impstoff sind z. B. die Oberflächenproteine gp120 oder gp41. Außerdem klären die Wisenschaftler gerade verschiedene Fragen wie:

  • Wie muß eine erfolgreiche Immunreaktion gegen HIV aussehen? und
  • Wie geht man gegen die genetische Variabilität des HIV vor?

 

 

 

 

 

 

 

 

Abb. 46

HIV - Infektion

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abb. 47

HIV -Pathogenese

 

 

 

Abb. 48

Budding von HIV

 

violett = HIV

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abb. 49

AIDS als Pandemie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abb. 50

AIDS -Medikamente

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abb. 51

Lopinavir

 

HIV-Protease-Hemmer

 

 

Weiterführende Quellen:

HIV/AIDS

http://www.klinik.uni-frankfurt.de/ZIM/Infektio/HIV-06.htm
http://www.unaids.org/en/default.asp

AIDS- Impfstoff http://www.thebody.com/niaid/2004/hiv_vaccine.html

AIDS-Medikamente

http://www.pharmazeutische-zeitung.de/10-01.htm

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