1.5 Genetik von Bakterien und Viren 1.5.2   Antibiotikawirkung Historische Entwicklung Beispiele für die Wirkung von Antibiotika (Blockade der Zellwandsynthese und Proteinsynthese)
Antibiotika sind Stoffe, die entweder das Wachstum von Bakterien hemmen oder sie abtöten. Enstprechend unterscheidet man Bakteriostatika (= Wachstum hemmende) und Bakterizide (= Bakterien tötende) als Antibiotika. Bakterizide blockieren einen Stoffwechselvorgang in den Bakterien, der lebensnotwendig ist. Da dies auf verschiedene Weisen geschehen kann, gibt es viele verschiedene Antibiotika mit diesem Wirkmechanismus. Bakteriostatika töten primär keine Zellen, sondern hindern sie daran, sich zu vermehren. An der Wachstumshemmung sterben sie dann ebenfalls. Zur Bearbeitung diese Kapitels soll auf den Abschnitt "Bakterien" im Biokurs Klasse 12 hingewiesen werden. Historische Entwicklung Penicillin war 1929 das erste Antibiotikum, das von Alexander Fleming entdeckt wurde. Er beobachtete Wachstumshemmung von Staphylococcen auf einer Agarplatte, die mit Penicillum-Pilzen kontaminiert war (siehe unten A). Penicillin wirkt vor allem gegen Staphylokoccen und Streptokoccen, zwei Gram +-Bakterien, die eine großen Zahl menschlicher Infektionskrankeiten wie Halsentzündungen, Lungenentzündung, Haut- und Wundinfektionen, Scharlach usw. verursachen. Erst 1945 wurde Penicillin analysiert und synthetisiert. Im gleichen Jahr erhielten Fleming, Chain and Florey den Nobelpreis dafür. Agarplatte mit Micrococcus luteus (gelb) und Penicillium in der Mitte mit Hemmhof darum. Penicillium notatum (Schimmelpilz) mit Conidosporen Penicillin tötet zielsicher nur Bakterienzellen und keine eukaryontischen Zellen. Man spricht von selektiver Toxozität. Die toxische Wirkung ist nachfolgend bei E.Coli dargestellt. (30 Minuten Inkubation in Penicillin; die Bakterien verlängern sich, können sich aber nicht teilen und sterben. ) Beinahe sofort nach Einführung des Penicillins in Deutschland in den 50er Jahren wurde die Resistenz einiger Stämme der Staphylokoccen entdeckt. Heute sind 80% aller Staphylococcus aureus-Stämme resistent. Überraschenderweise hat Streptococcus pyogenes bis heute keine volle Resistenz entwickelt, deshalb ist Penicillin immer noch in vielen Fällen wirksam. Im Gegensatz dazu ist Penicillin gegen Gram-negative Bakterien wie Salmonella, Shigella, Bordetella pertussis, Yersinia pestis, Pseudomonas nicht wirksam, mit Ausnahme von Neisseria gonorrhoeae. (siehe Biokurs Klasse 12, Bakterien) Dies kommt daher, daß eine Außenmembran das Eindringen von Penicillin bei Gram- Bakterien verhindert (siehe unten). Nach dem 2. Weltkrieg kamen neue Antibiotika wie Streptomycin, Chloramphenicol, und Tetracycline auf. Die neuen Antibiotika waren gegen Gram (+) und Gram (-) Bakterien wirksam, genau so wie gegen intrazelluläre Parasiten und den Tuberculosis Bacillus. Heute gibt es halbsynthetische und vollsynthetische Antibiotika der 3. Generation mit spezifischem Wirkungsmechanismus gegen bestimmte Erreger. Man kennt derzeit über 8000 Antibiotika. Weltweit werden 100 000 Tonnen/Jahr produziert, ein Markt von 17 Milliarden DM. Einige klinisch wichtige Antibiotika Antibiotikum Organismus Aktivität gegen Wirkung Penicillin Penicillium chrysogenum Gram-positive Bakterien Wandsynthese Cephalosporin Cephalosporium acremonium breites Spektrum Wandsynthese Griseofulvin Penicillium griseofulvum dermatophytische Pilze Microtubuli Bacitracin Bacillus subtilis Gram-positive Bakterien Wandsynthese Polymyxin B Bacillus polymyxa Gram-negative Bakterien Zellmembran Amphotericin B Streptomyces nodosus Pilze Zellmembran Erythromycin Streptomyces erythreus Gram-positive Bakterien Proteinsynthese Neomycin Streptomyces fradiae breites Spektrum Proteinsynthese Streptomycin Streptomyces griseus Gram-negative Bakterien Proteinsynthese Tetracycline Streptomyces rimosus breites Spektrum Proteinsynthese Vancomycin Streptomyces orientalis Gram-positive Bakterien Proteinsynthese Gentamicin Micromonospora purpurea breites Spektrum Proteinsynthese Rifamycin Streptomyces mediterranei Tuberculose Proteinsynthese Ursprünglich sind die Antibiotika Naturstoffe hauptsächlich von Pilzen und Bakterien produziert. Der Schimmelpilz Penicillium wurde oben schon vorgestellt. Auch Cephalosorium gehört zu den echten Schlauchpilzen, die sich durch Abschnürung von Conidiosporen (siehe oben) vermehren und eine große Zahl verschiedener Antibiotika produziert. Weiterhin sind noch die Aktinomyceten, eine Bakteriengruppe mit fädigem Geflecht zu erwähnen (siehe unten Streptomyces). Acremonium strictum (= Cephalosporium acremonium), Produzent der Cephalosporine. coloriertes Bild von Streptomyces spec., fädigen Bakterien; Produzenten verschiedenster Antibiotika Antibiotika werden nach ihrem chemischen Aufbau in verschiedene Klassen eingeteilt. (siehe unten) Antibiotikum  Wirkung Anwendung: In der Medizin werden heute hauptsächlich Cephalosporine, Penicilline und Macrolidone eingesetzt. Penicilline und Macrolide wie Erythromycin sind sehr spezifisch gegen bestimmte Gram + Bakterien, Cephalosporine besitzen ein breites Wirkungsspektrum. Cephalosporine bakteriostatisch 41% Penicilline und Derivate bakteriostatisch 22% Makrolide bakteriostatisch 8% Tetracykline bakteriostatisch 5% Sulfonamide   5% Sonstige   19% Wirkung von Antibiotika Antibiotika richten sich gegen folgende bakteriellen Vorgänge: Zellwandsynthese Funktionalität der Zellmbran Nukleinsäuresynthese Translation Stoffwechselvorgänge wie die Folsäuresynthese Da sich eine Bakterienzelle in vielen Zellstrukturen von einer eukaryontischen Zelle unterscheidet, sind die Antibiotika spezifisch und in eukaryontischen Zellen meist wirkungslos. Bakterien besitzen u.a. eine Zellwand aus Murein, 70s-Ribosomen, andere Membranlipoide und einen teilweise spezifischen Stoffwechsel. Die Wirkorte der wichtigsten Antibiotika sind nachfolgend dargestellt. Nachfolgend sollen nun 2 Beispiele für Antibiotika und ihre Wirkung besprochen werden. Blockade der Zellwandsynthese Penicilline und Cephalosporine verhindern die Zellwandpolymerisation oder die Anlagerung neuer Peptidoglycane. Sie wirken bakteriostatisch. Nach der Färbbarkeit unterscheidet man Gram-positive und Gram-negative Bakterien. Die jeweilige Zellhüllstruktur (Zellwand und Membran) ist links abgebildet. Die Gram+-Bakterien besitzen eine dicke, mehrschichtige Zellwand aus Murein, einem Peptidoglycan aus 2 Bausteinen. Die einzelnen Polymere sind über Peptidreste quervernetzt. Die Zellwand der Gram- Bakterien besteht aus einer Membran mit Porin-Poren und darunterliegend einer dünnen Mureinschicht. Murein ist die kritische Schicht in der Zellwand. Antibiotika müssen bei Gram + Bakterien durch die Zellwand und dann durch die Zellmembran. Dort werden z.B.Penicilline durch spezielle Proteine gebunden. Bei Gram (-) Bakterien gibt es nur den Weg durch die engen Porin-Poren. Viele Antibiotika sind deshalb dort wirkungslos, weil sie nicht in die Zelle eintreten können. Einige Antibiotika wie Cycloserin hemmen den Zusammenbau der Zellwandbausteine im Cytoplasma. Andere wie Bacitracin verhindern den Transport von Bausteinen zum Mureinnetzwerk. b -Lactam-Antibiotika wie Penicilline und Cephalosporine hemmen die Quervernetzung der Murein-Zellwand. Dies führt zu einem osmotisch instabilen Zustand, der zum Platzen der Bakterienzelle und zu deren Tod führt.  ß-Lactam Antibiotika (Penicilline, Cephalosporine) Für die ß-Lactam Antibiotika ist der ß-Lactam (2-Azetidinon)- Ring typisch. Die Seitenketten bestimmen die antibakterielle Wirkung. Penicillin war das erste bekannte b-Lactam-Antibiotikum. Inzwischen gibt es viele synthetische b-Lactam-Antibiotika und auch Penicillinase-resistente Penicilline (siehe Resistenz). Cephalosporine gehören zu einer Gruppe von halbsynthetischen Antibiotika, die von «Cephalosporin C» abgeleitet sind, einer antibiotisch wirksamen Substanz, die vom Pilz Cephalosporium acremonium (=Acremonium strictum) produziert wird (Entdeckung 1978). Chemisch sind sie den Penicillinen ähnlich; sie besitzen den gleichen ß-Laktam-Ring. Bei den Cephalosporinen ist dieser mit einem sechsgliedrigen, bei den Penicillinen mit einem fünfgliedrigen Ring fusioniert .

Hemmung der Proteinsynthese Ein völlig andere Wirkung zeigen die Aminoglycoside wie z. B Streptomycin, die von den fadenbildenden Bakterien, den Aktionomyceten gebildet werden. Man verwendet sie dann, wenn ernsthafte Infektionen durch Gram-negative Bacillen wie E. Coli und Klebsiella vorliegen. Sie wirken bakterizid. Neben dem natürlichen Streptomycin gibt es heute halbsynthetische Antibiotika dieser Gruppe wie Gentamicin, Tobramycin, Kanamycin, Neomycin, Spectinomycin und Amikacin. (Man nennt sie auch Glycopeptid-Antibiotika) Sie binden an die 30s-Untereinheit der Bakterien-Ribosomen und hemmen die Proteinsynthese, indem sie die korrekte Translation verhindern oder die Peptidbindung der Aminsosäuren blockieren. Daneben produzieren Aktinomyceten viele weitere Antibiotika mit chemisch unterschiedlicher Struktur wie die Tetrazykline, die ebenfalls die Translation stören. Auch sie binden an die kleine ribosomale Untereinheit (30s) und hemmen die Proteinsynthese durch Blockade des t-RNA-Eingangs. Man setzt sie vor allem bei Infektionen der Haut und weicher Gewebe ein. Makrolide wie Erythromycin und Azithromycin binden reversibel an die ribosomale 50S-Untereinheit und inhibieren die Translokation der t-RNA. Sie wirken bakteriostatisch oder bakterizid, je nach Substanzkonzentration. Lysozym Auch Säugetiere und der Mensch produzieren Antibiotika, nämlich Lysozym. Das Protein ist z. B. in der Tränenflüssigkeit enthalten und spaltet die Zellwand der Gram + Bakterien.

Weiterführende Quellen: Penicillin http://www.cellsalive.com/pen.htm Wirkung von Antibiotika http://gsbs.utmb.edu/microbook/ch011.htm http://www.cat.cc.md.us/courses/bio141/labmanua/lab21/l21index.html Antibakterielle Agenzien http://www.leeds.ac.uk/mbiology/ug/med/kill.html Chemotherapie http://www.vet.purdue.edu/bms/courses/bms445/chmrx/index.htm Resistenz http://www.vet.purdue.edu/bms/courses/bms445/chmrx/index.htm Mutation http://www.brooklyn.cuny.edu/bc/ahp/BioInfo/SD.Mut.HP.html Pilze http://www.vet.purdue.edu/bms/courses/bms445/chmrx/index.htm Antibiotika http://www.dentaldigest.com/prescrip/bacter.html http://www.rrz.uni-hamburg.de/biologie/ialb/lehre/mikro/inhalt.htm Antibiotika bei Tieren http://www.foodsafety.unl.edu/foodsafety/index2.htm Robert-Koch-Institut http://www.rki.de/GESUND/GESUND.HTM Infektionen http://www.infektionen.com/Begriff.htm