3.4 Mutation

Triplettexpansion

Als weiteres Beispiel für einen anderen Mutationstyp soll nun die Huntington Krankheit (Veitstanz) besprochen werden. Auch die Myotonische Dystrophie, Fragiles X-Syndrom gehören zu den insgesamt 14 bekannten Krankheiten mit Triplettexpansion.
eeeeeDie defekten Gene, die die oben genannten Krankheiten verursachen, besitzen alle eine Mutation in Form einer Vervielfachung von Triplett-Sequenzen (CAG, CTG, CGG).

Es kommen viele Formen der Krankheiten vor, die auf unterschiedlichen Allelen beruhen, je nach Zahl der Vervielfachung der Tripletts. (siehe links)

Die Huntington-Krankheit ist eine autosomal, dominante Erkrankung mit ca. 6000 Patienten in der BRD, deren ersten Anzeichen sich meistens zwischen dem 35. und 45. Lebensjahr zeigen. Dabei tritt ein bis zu 60%er Volumenverlust bestimmter Gehirnbereiche (u.a. Rinde) ein, die auch für die motorische Steuerung zuständig sind.

Die Mutation im Gen IT15 für das Protein Huntingtin auf Chromosom 4 verändert sich mit zunehmendem Alter: die sich wiederholende Triplettanzahl - CAG (Cytosin, Adenin, Guanin) steigt. CAG codiert für Glutamin, weshalb man diese den Veitstanz zu den Polyglutamin-Krankheiten zählt (Es gibt noch 7 weitere mit CAG-Wiederholung). Das Protein des Huntington-Gens heißt Huntingtin und spielt in Vesikelmembranen und Mikrotubulis eine Rolle in Zusammenhang mit GAPD, dem Schlüsselenzym der Glycolyse (= Glucoseabbau). Das defekte Huntingtin stört den Proteinabbau durch das Proteasom und bildet in Neuronen Proteinaggregate.

Bei dieser Sorte Erbkrankheit wird eine fortschreitende Degenerierung des Gehirns und Nervenzellen im Körper festgestellt. Dabei wird die Funktion bestimmter Neuronen unterbrochen. Nach 10-20 Jahren sterben diese dann ab. Symptome sind unkontrollierte Bewegungen, Depression und Demenz.

 

3.4.1 Mutagene Faktoren

Alle Mutationen bewirken letztlich eine Veränderung, einen Defekt oder das Fehlen von Genen. Dies kann spontan durch

  • Fehler bei der Meiose (Bildung der Gameten) der Eltern oder
  • Fehler bei der DNA-Replikation (1:1000 Basen) oder
  • Faktoren der Umwelt wie elektromagnet. Strahlung (UV, Röntgen), radioaktive Strahlung (a, b,g), Chemikalien oder Temperatur oder
  • Fehler im DNA-Reparaturmechanismus der Zelle

geschehen. Man nennt mutationsauslösende Faktoren Mutagene.

Strahlung

Elektromagnetische Strahlung ist biologisch um so gefährlicher wird, je kürzer die Wellenlänge unterhalb des sichtbaren Bereichs des Lichts ist. Daneben kommt es auf die Dosis (Energiemenge, Amplitude an). Die Sonne strahlt verschiedene Wellenlängen des elektromagnetischen Spektrums ab. Unter Spektrum versteht man die Gesamtheit eines Wellenbereichs. Welche Wellen zu den elektromagnetischen gehören kann man aus der Abb. 46 entnehmen.

Alle Wellen und auch sichtbares Licht haben Eigenschaften wie:

  • Ausbreitungsgeschwindigkeit
    c = 300 000 Km/sec
  • Wellenlänge = 390 nm - 770 nm
  • Frequenz
  • Energiegehalt = 300 KJ/Einstein - 160 KJ/Einstein
    (1 Einstein = 1 Mol Lichtquanten =Photonen)

 10 0 m

1 m

Meter

 10-3 m

1 mm

Millimeter

 10-6 m

1 mm

Mikrometer

 10-9 m

1 nm

Nanometer

 10-12 m

1 pm

Picometer

 10-15 m

1 fm

Femtometer

Sichtbares Licht und Infrarotstrahlung machen ca. 95% des von der Sonne abgestrahlten Spektrums aus.

Man sieht, daß die Atmosphäre die UV-C Strahlung schon in 100 Km Höhe absorbiert und daß Ozon in der Stratosphäre die UV-B-Strahlung und Teile des UV-A-Lichtes verschluckt (insgesamt bis zu 98% UVB/C)). Dabei muß man jedoch wissen, daß die Ozonschicht nicht gleichmäßig dick ist. Daraus resultiert die Tatsache, daß die UVB-Intensität am Äquator ca. 5000% höher ist als an den Polen.

Aufgrund der Entdeckung der Ozonlöcher wurde spekuliert, daß die vermehrte UV-Strahlung durch die anthropogene Ozonausdünnung zu mehr Haut-und Lymphkrebs, grauem Star und einer Schwächung des Immunsystems führt. Weiterhin würden Pflanzen und marine Organismen geschädigt.
Dies ist z.B. für den Hautkrebs nicht zutreffend.
Seit den 40-Jahren verdoppelten sich die altersstandardisierten Inzidenzraten des Malignen Melanoms ca. alle 15 Jahre, die Inzidenz stieg in den 40-Jahren von Werten unter 2 pro 100.000 Einwohner und Jahr bis auf 6-8 pro 100.000 Einwohner und Jahr in den 80- Jahren. Seit 1983 wird eine Inzidenzsteigerung von +51.8% beobachtet (Männer plus 49.3%, Frauen plus 53.5%). Die global gemessene UV-Strahlung nimmt jedoch seit ca. 1940 ab (Abb. 48).

Sowohl UVA (Solarium ) als auch UVB schädigt die Melanocyten (siehe Abb. 50). UVB wird durch Ozon absorbiert, UVA gelangt nahezu ungefiltert an den Boden. Von den meisten Forschern wird UVB als 1. Ursache für Hautkrebs angesehen.

Die gemeinsame Ursache ist die Eigenschaft der DNA UV-Licht von 260 nm (UVC) zu absorbieren. Bei erhöhten Dosen treten Mutationen an der Erbsubstanz in Form von Thymindimeren auf. Dadurch kann die Erbinformation nicht mehr richtig abgelesen werden, was zu Stoffwechselstörungen, Krebs oder bei Einzellern zum Tod führen kann. (Abb. 49 Modellausschnitte der DNA)

Thymindimere, genauer Pyrimidin-Cyklobutan-Dimere entstehen zwischen benachbarten Pyrimidinen. T-T-Dimere werden neben T-C oder C-T-Dimeren durch UVB am häufigsten gebildet.

Die Abbildung oben zeigt ein T-T-Dimer. Dabei besteht der Cyklobutanring (rot) in Wirklichkeit aus gleichlangen Bindungen, was das DNA-Molekül an der Stelle verzerrt. Dimere können auch durch eine einzige kovalente Bindung zwischen dem C-Atom in Position 6 des Pyrimidins und dem C-Atom in Pos. 4 des anderen Pyrimidinrings entstehen.
UVA-Strahlung ruft über die Produktion von Sauerstoffradikalen Einzelstrangbrüche an der DNA hervor. Dagegen hilft die Zugabe von Antioxidantien wie Retinol (Vitamin A).

Ionisierende Strahlung

Ionisierende Strahlung wie Röntgen- ( 10-12m) und g-Strahlung (10-15m) verursacht

  • Einzelstrangbrüche: wird meist durch die DNA-Ligase (Enzym der Transcription) repariert
  • Doppelstrangbrüche: sind oft letal, da der Reparaturmechanismus überfordert ist.
  • oxidative Basenänderungen: sind oft letal, da die Replikation geblockt wird.

Chemikalien

Chemikalien wie HNO2, HNO3, Acrolein oder Dioxin wirken durch Interaktion mit der DNA mutagen. Auch Pestizide und Kampfstoffe bzw. Peroxide wirken mutagen.

Acrolein (= 2-Propenal) entsteht bei Überhitzen von Fett oder z.B. bei Rauchen (3-228 µg /Zigarette, in Räumen bis 840 µg/m3). In Stadtluft hat man zwischen 15 µg/m3 bis 32 µg/m3 Luft gemessen. Acrolein ist für Wasserorganismen sehr giftig. Akute LC50 Werte für Bakterien, Algen, Krebstiere und Fische liegen zwichen 0.02 and 2.5 mg/Liter. Bakterien sind am empfindlichsten, ansonsten ist es schwach mutagen.
Es wirkt cytotoxisch. Acrolein verhindert die Nukleinsäuresynthese, induziert Genmutationen und stört das Crossingover bei der Meiose.

Dioxin lagert sich an Thymin an und verursacht falsch replizierte DNA-Kopien.

Desaminierung

Die primäre Aminogruppe der Basen der Nukleinsäuren ist instabil. Die Base kann leicht in ihre Ketoform überführt werden.

Aus Cytosin enstehen so pro Tag und haploidem Genom ca. 100 Uracile. So wird aus Adenin ----> Hypoxanthin, Guanin ----> Xanthin, und 5-Methyl-Cytosin zu Thymin. Chemikalien wie HNO2 beschleunigen die Desaminierung. Dadurch ändert sich die Basenpaarung und eine Punktmutation ist entstanden. Dies kann im Protein zu einer anderen Aminosäure führen.

 

 

 

 

 

 

Abb. 44

Krankheiten mit Triplett- Expansion

 

Abb. 45

Gehirn

Goerge Huntington (1850-1916) beschrieb als erster diese Krankheit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abb. 46

EMS

 

Abb. 47

Absorption der UV-Strahlung durch Ozon

UVA = 400 -320 nm
UVB = 320 - 280 nm
UVC = 100 - 280 nm
(wird vollständig absorbiert)

 

Abb. 48

UV-Strahlung

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Abb. 49

UV-Strahlung


Abb. 50
UV-Stimulation der Melanozyten


1 Keratinozyte mit Melanin
2 Melanozyte
3 sich teilende Melanozyte
4 Basalmembran zur Dermis
5 Blutgefäß

 

 

 

 

 

 

 

 

Abb. 51

mutagene Chemikalien

 

Abb. 52

Dioxin

 

 

 

 

Abb. 53

Desaminierung von Basen

 

 

Weiterführende Quellen:

Veitstanz

http://www.tcd.ie/tsmj/2003/huntingt.htm
http://www.jcb.org/cgi/content/abstract/163/1/109

http://www.stanford.edu/group/hopes/causes/huntprot/p3.html

Dioxin

http://www.enviroweb.org/enviroissues/dioxin/

Acrolein

http://www.inchem.org/documents/ehc/ehc/ehc127.htm

Kanzerogene Pestizide

http://www.neuro.wustl.edu/neuromuscular/ataxia/dnarep.html
http://www.newsrx.com/
http://ace.ace.orst.edu/info/extoxnet/pips/methylbr.htm
http://website.lineone.net/~mwarhurst/