Über moderne Stammzellen-Forschung und ihre Bedeutung

Die große Beachtung, die Stammzellen in letzter Zeit geschenkt wird, resultiert daraus, dass sie verschiedene Zelltypen (oder sogar Organe) bilden können, und dass man hofft, dass man sie dazu gezielt veranlassen kann. Das hätte natürlich enorme medizinische Auswirkungen. Man hofft also, dass man im Patienten selbst bestimmte Zelltypen, die ihm fehlen, nachwachsen lassen kann. Ich gebe hier einen groben Überblick über die Begriffe, die bei den Diskussionen über Stammzellen verwendet werden sowie über die Gewinnung und Anwendung der Stammzellen. In den einzelnen Abschnitten lege ich Links zu genaueren Betrachtungen über embryonale und adulte Stammzellen.

1. Begriff der Stammzelle und Vorläuferzelle

Hauptcharakteristikum von Stammzellen ist, dass sie sich im Körper und in vitro (also im Reagenzglas bzw. unter künstlichen Bedingungen) unbegrenzt vermehren können und dass aus ihnen verschiedene Zelltypen entstehen können. Vorläuferzellen dagegen sind Zellen, die sich auch noch teilen, aber nur begrenzt. Daher können sie zum Einen nicht beliebig in vitro vermehrt werden und zum Anderen nur begrenzt neues Gewebe bilden. Sie stammen aus ausdifferenzierten Geweben, z.B. aus dem Knochenmark. Dort entstehen z.B. alle Blutzellen aus ihnen, die abgestorbene Blutzellen ersetzen. Bei diesen Zellen ist es sehr schwer zu sagen, ob es sich um Vorläuferzellen oder Stammzellen handelt. Im Knochenmark muss es wohl auch echte Stammzellen geben, weil der Vermehrungsprozess ja lebenslang abläuft.

2. Die verschiedenen Typen von Stammzellen

Nach der Vereinigung von Ei- und Samenzelle entstehen bei den ersten Teilungen totipotente Stammzellen. Aus der befruchteten Eizelle entwickelt sich (s. Abb.1) zunächst über das Vierzellenstadium die Blastocyste mit der inneren und äußeren Zellmasse und aus dieser bilden sich nachfolgend alle anderen Körperzellen (aus dem Embryoblasten) und die Placenta (aus dem Trophoblasten). Daher nennt man die Zellen im 4-Zellen-Stadium totipotent. Entnimmt man der Blastocyste eine Zelle aus dem Embryoblasten (ES-Zellen (s. Abb.1), so ist diese pluripotent, denn sie kann zwar noch alle Zellen des Körpers bilden, aber nicht mehr die Placenta. Dem Fetus können Stammzellen der Keimdrüsenleiste entnommen werden (EG-Zellen), die wahrscheinlich noch dasselbe Entwicklungspotenzial wie die ES-Zellen besitzen.
Wenn sich der Keimling über den Fetus bis zum Erwachsenen entwickelt, so wird das  Entwicklungspotenzial der Zellen immer weiter eingeschränkt. So gibt es zunächst Stammzellen, die nur noch bestimmte Gruppen von Organen bilden, dann solche, die nur noch an der Bildung bestimmter Organe beteiligt sind und schließlich solche, die bestimmte Zelltypen bilden. Z.B. befinden sich Stammzellen für die Bildung der Blutzellen im Knochenmark oder solche zur Bildung von Nervenzellen im Gehirn usw. Erstere bilden aber nur noch Blut- letztere nur noch Nervenzellen, jedenfalls in ihrer natürlichen Umgebung.
Aber auch der erwachsene Körper besitzt noch Stammzellen (multipotente Stammzellen). Das bekannteste Beispiel sind die HSC (haematopoietische Stammzellen = Blutbildungszellen), die sämtliche Zellen des Blutes bilden. In der Haut und im Darm gibt es Stammzellen, die laufend absterbende Zellen in diesen Geweben ersetzen. Diese Stammzellen sind also auch im erwachsenen Organismus noch in der Lage verschiedene Zelltypen zu bilden.
Auch die meisten Tumoren entstehen aus einer einzigen Zelle, während im Tumor selbst verschiedene Zelltypen enthalten sind. Ein extremes Beispiel bilden Tumore des Hodens bei der Maus. Sie können dadurch hervorgerufen werden, dass man eine einzige gesunde Zelle an eine andere Stelle verpflanzt.
 

Abb. 1 Die ersten Entwicklungsschritte bei Säugern und beim Menschen. Die Zellen, die aus den ersten Teilungen entstehen, sind totipotent, d.h. sie können alle Gewebe und Zelltypen bilden. Das Blastocystenstadium wird zum Zeitpunkt der Eieinnistung erreicht. Sie enthält die innere Zellmasse, deren Zellen ES-Zellen sind. Sie sind nur noch pluripotent, weil sie nicht mehr die Placenta bilden können. Der Fetus besteht natürlich aus wachsenden Geweben. Aus ihm können sog. primordiale Stammzellen der Keimdrüsenleiste (EG-Zellen) oder andere Stammzellen gewonnen werden.

Abb. 2 Die Zellen im 4-Zellen-Stadium sind totipotent. Die Zellen der inneren Zellmasse = Embryoblasten sind pluripotent.  Im Körper entstehen verschiedene Stammzellen oder Vorläuferzellen von Organen, deren Entwicklungsmöglichkeiten stärker eingeschränkt sind.

3a Wie gewinnt man embryonale Stammzellen ?

Bei Tieren sind die Embryonen nicht geschützt. Deshalb ist es ethisch unproblematisch Stammzellen aus ihren Blastocysten, Embryonen oder Feten zu gewinnen (s. Abb. 3).
Bei der Maus ist es möglich ES = embryonale Stammzellen zu entnehmen (aus der Blastocyste), sie in Nährlösungen weiterwachsen lassen, sie genetisch zu manipulieren und sie dann in eine andere Blastocyste zu reimplantieren (s. Knock-Out-Mäuse). Diese Zellen entwickeln sich dann in der neuen Blastocyste und können zu allen entstehenden Geweben beitragen, selbst zur Keimbahn. Letzteres bedeutet, dass einige der Nachkommen aus Ei- oder Samenzellen entstanden sein können, die das Erbgut der implantierten Zelle besitzen, als ob sie von dem Tier abstammen, dessen Zelle man transferiert hat. (s. Abb. 3).

	Abb. 3 Zellen des Embryoblasten können der Blastocyste entnommen werden und in Petrischalen kultiviert werden.  Der Keimdrüsenleiste kann man primordiale Keimzellen entnehmen und weiter kultivieren.
	Abb. 4 Eine vollständige somatische Zelle (sie besitzt nur wenig Cytoplasma im Vergleich zur Eizelle) wird mit einer entkernten Eizelle verschmolzen. Wenn sich diese tatsächlich zu einer Blastocyste entwickelt, kann man Stammzellen daraus mit dem Erbgut der somatischen Zelle gewinnen.

Nun kommen wir zur Gewinnung von Stammzellen beim Menschen.
Es ist weltweit untersagt, einen Menschen aus einer ES-Zelle heranzuziehen. In Deutschland sind Experimente mit menschlichen ES-Zellen zwar nicht untersagt, aber sie können deshalb nicht durchgeführt werden, weil die übrig bleibende Blastocyste dem Embryonenschutzgesetz unterliegt. D.h. sie darf nicht getötet werden. D.h. hier existiert das Problem wie man an Stammzellen gelangen kann, ohne die Blastocyste, aus der sie entnommen wurde zu töten.
Das ist zwar in den USA nicht der Fall, aber solche Experimente werden dort auch nicht staatlich gefördert. (Was sich aber nach einem kürzlich in Nature erschienenen Bericht in Kürze ändern könnte).
Im Grunde genommen gibt es dafür nur zwei Wege (von EG-Zellen sehe ich hier ab). Der erste weg ist der, dass man sie aus "überzähligen" Blastocysten gewinnt. Das sind solche Blastocysten, die für die künstliche Befruchtung bei Frauen hergestellt werden. Weil man immer mehr Blastocysten gewinnen muss, als man schließlich für die Implantation benötigt. Sie können auch dadurch entstehen, dass eine Frau, die eine künstliche Befruchtung durchführen wollte, davon zurücktritt, weil sie krank geworden ist oder aus anderen Gründen. Die Verwendung solcher Blastocysten ist bisher nach dem Embryonenschutzgesetz in Deutschland nicht erlaubt. Andererseits haben diese Blastocysten auch keine Chance zu Embryonen zu werden, weshalb viele dafür plädieren, dass man sie deshalb für die Forschung freigeben sollte.
Der zweite Weg ist in Abb.4 dargestellt (nach diesem Verfahren entstand das Schaf Dolly). Eine Eizelle müsste dafür von einer Frau gespendet werden. Diese wird entkernt. Ein anderer Spender liefert eine Körperzelle. Diese wird mit der Eizelle verschmolzen. Die mütterlichen Komponenten in der Eizelle vermögen den somatischen Kern so umzustrukturieren, dass sich eine Blastocyste entwickelt. Dieser können nun Stammzellen entnommen werden. Zur Zeit ist dieses Verfahren in Deutschland ebenfalls nicht erlaubt, weil aus der Blastocyste ein Mensch heranwachsen könnte und sie daher geschützt ist.
Daher bleibt in Deutschland im Augenblick nur die Einfuhr von Stammzellen aus dem Ausland. Diese Zellen selbst sind nicht geschützt, weil sie keinen vollständigen Embryo hervorzubringen vermögen (glaubt man bisher jedenfalls, sicher ist das keineswegs).
Thomson hat in den USA schon menschliche ES-Zellen aus Blastocysten isoliert und kultiviert. Die verwendeten Blastocysten stammten von Ehepaaren, die eine künstliche Befruchtung durchgeführt haben. Dafür werden immer mehr Blastocysten entwickelt als implantiert werden. Einige Paare gaben Thomson die Genehmigung die nicht implantierten Blastocysten für seine Untersuchungen zu verwenden.
Gearhart hat mit Erlaubnis der Eltern EG-Zellen aus abgetriebenen Feten entnommen und kultiviert. So weit man bisher sagen kann, ähneln sich die von Thomson und Gearhart kultivierten Stammzellen sehr.

3b Wie gewinnt man adulte Stammzellen ?

Adulte oder erwachsene Stammzellen sind leichter zu gewinnen. Das Hauptproblem bei ihnen ist, dass sie bei Weitem nicht die Teilungsfähigkeit wie embryonale Stammzellen besitzen. Daher ist nicht abzuschätzen, ob ihre Teilungsfähigkeit für eine Therapie ausreichen könnte.
Am teilungsaktivsten sind noch Stammzellen aus der Haut, aus dem Dünndarm und aus dem Knochenmark. Die adulten Stammzellen sind organspezifisch und erfüllen die Funktion das Grewebe, in dem sie vorkommen zu regenerieren. So liegen z.B. Myoblasten im Muskelgewebe, aus denen bei Bedarf Muskelzellen gebildet werden können. Es hat sich aber gezeigt, dass aus ihnen auch Herzzellen,  Nervenzellen und Blutzellen differenziert werden können, so dass die Hoffnung besteht, dass das Differenzierungspotenzial solcher Zellen weit höher liegt, als man bisher dachte. Vielleicht könnten auch solche Stammzellen umdifferenziert werden, wenn man die Wege dazu findet.
Adulte Stammzellen können gewonnen werden aus: Haut, Knochenmark, peripherem Blut, Skelettmuskel, Gehirn, Leber.

4a Mögliche Anwendungen von pluripotenten Stammzellen

Aus den pluripotenten Stammzellen (ES-Zellen) entwickeln sich ja die nachfolgenden Stammzellen und Vorläuferzellen z.B. für die Bildung der Blutzellen usw. Das geschieht dadurch, dass nach und nach bestimmte Gene ab- oder angeschaltet werden. Über diesen Prozess weiß man aber noch sehr wenig. Forscher hoffen, durch die Untersuchung von ES-Zellen diese Schritte herauszubekommen. Wenn das gelingen würde, wäre man vielleicht in der Lage bestimmte Typen von erwachsenen Stammzellen in vitro zu entwickeln und für Zelltherapien einzusetzen.
Besonders vielversprechend erscheinen ES-Zellen für den Zellersatz in Geweben mit geringem Regenerationspotential wie z.B. dem Gehirn.
Ein Beispiel soll die Hoffnungen, die an die Erforschung und Nutzung von ES-Zellen geknüpft werden, verdeutlichen: Brüstle entwickelte Verfahren, aus ES-Zellen Gliazellen zu entwickeln. Das sind Zellen, die Nervenzellen einhüllen und sie elektrisch isolieren. Wenn sie Defekte aufweisen, entstehen Krankheiten des Nervensystems z. B. die Pelizaeus-Merzbacher’sche Erkrankung Um zu untersuchen, ob derartige Zellen für die Reparatur von Myelinkrankheiten eingesetzt werden können, haben die Forscher sie in das Nervensystem von
Myelin-defizienten Ratten implantiert. Bei betroffenen Kindern führt diese Kranlheit zu schweren neurologischen Ausfällen. Ursache der Pelizaeus-Merzbacher’schen Erkrankung ist ein mutiertes Gens, das für das Proteolipidprotein (PLP) kodiert.
Die Transplantationsergebnisse an Myelin-defizienten Ratten waren außerordentlich erfolgversprechend. Bereits zwei Wochen nach Transplantation ins Rückenmark zeigte sich, dass die transplantierten Vorläufer nicht nur überleben, sondern in das Empfängergewebe einwandern, Nervenzellfortsätze mit fehlender Markscheidenbildung aufsuchen, sich an die Nervenzellfortsätze anlagern, zu Oligodendrocyten ausreifen und ein dichtes Netz von Markscheiden ausbilden.
Die Forschung erhofft sich auch, mit Hilfe von ES-Zellen die Wirkung von Medikamenten auf verschiedene Zelltypen besser erforschen zu können.

4b Mögliche Anwendungen von multipotenten, adulten Stammzellen

Da es auch im erwachsenen Organismus noch Stammzellen gibt (man spricht dann von adulten Stammzellen), weckt das die Hoffnung, dass man auch aus ihnen neue Zellen oder Organe gewinnen kann. Ein solches Vorgehen wäre auch weltweit erlaubt und wird ethisch nicht angefochten. So hat sich gezeigt, dass man aus Stammzellen der Muskulatur nicht nur Muskelzellen gewinnen kann, sondern auch Blutzellen oder Herzmuskelzellen, auch das Umgekehrte ist richtig. D.h. diese Stammzellen sind Vorläuferzellen von Blut- und Muskelzellen.
Solche adulten (erwachsenen) Stammzellen kommen auch im erwachsenen Gehirn und zwar im Hippocampus und im olfaktorischen System vor. Von diesen Stammzellen, die man auch außerhalb des Körper (begrenzt) wachsen lassen kann, kann man verschiedene Zelltypen des Nervensystem gewinnen und auch die Gliazellen, die die Nervenzellen einhüllen.

Abb. 5 In der nebenstehenden Abbildung sind einige Hoffnungen, die die Forschung mit der Untersuchung von pluripotenten Stammzellen verbindet wiedergegeben.

Bei Stammzellen des ZNS der Maus ist es sogar gelungen, sie zu Muskelzellen und zu Zellen anderer Organe (Darm, Blut, Leber, Herz) zu entwickeln. Umgekehrt können sich auch Stammzellen des Blutes zu Gehirnzellen entwickeln. Daraus geht hervor, dass auch Stammzellen aus Organen ein hohes Umdifferenzierungspotenzial besitzen könnten. Aber wir kennen noch nicht die genauen Faktoren die dafür nötig sind, sie dazu zu bewegen andere Zelltypen zu bilden. Beim Menschen weiß man auch noch nicht, ob solche Stammzellen (aus Organen) ebenfalls dieses Potenzial besitzen.
Beim Menschen sind schon HSC-Zellen (hematopoietic stem cells = Stammzellen für die Blutbildung) eingesetzt worden, um Leukämie zu behandeln (Vor Kurzem gab es einen Bericht im Fernsehen dazu). Auch Haut kann man wachsen lassen, um Verbrennungen zu heilen, obwohl man die Stammzellen dafür noch nicht genau identifizieren kann. Auch bei Diabetes ist man dabei, durch Stammzellen eine Heilung zu erzielen. Dasselbe gilt für die Parkinsonsche Krankheit, bei der ganz bestimmte Typen von Nervenzellen absterben, dass man versucht, sie durch gezüchtete Stammzellen zu ersetzen. Die Schwierigkeiten liegen hier darin, dass man dafür keine geeigneten Stammzelltypen zur Verfügung hat und es deshalb mit embryonale Zellen versuchen möchte. Die Verwendung solcher ES-Zellen wirft aber ethische Probleme auf (s. Ethische Probleme der Stammzellforschung), weil viele Menschen auf dem Standpunkt stehen, dass man solche Zellen deshalb nicht verwenden darf, weil sie das Potenzial haben einen vollständigen Menschen hervorzubringen. Für sie sind diese Zellen sozusagen "kleine werdende Menschen".
Zusammenfassend läßt sich also sagen, dass pluripotente ES-Stammzellen einen bedeutenden Vorteil gegenüber Stammzellen aus Organen haben, der darin besteht, dass sie unbegrenzt wachsen können, was multipotente Stammzellen nicht können. Stammzellen aus Organen könnten deshalb vielleicht nicht genügend Zellen hervorbringen, um zu einer Heilung zu führen. Daher mag es ein Weg sein, aus ES-Zellen andere Stammzellen zu gewinnen, wenn man Zellen transplantieren will. Über menschliche Stammzellen weiß man bisher wenig, aber bei Mäusen ist es möglich, von ES-Stammzellen viele verschiedene andere Typen zu erhalten.
Bei Säugern kennt man inzwischen ungefähr 20 Stammzelltypen. So mag es möglich werden aus ES verschiedene andere Stammzellen zu züchten.

5. Organbildung

Diese behandele ich hier nicht, weil sie zu kompliziert ist. Wer etwas über die Entwicklung eines ganz einfach gebauten Organs erfahren möchte kann meine Texte zur Entwicklung der Vulva bei Caenorhabditis elegans lesen (Entwicklung der Vulva, Genetik der Entwicklung der Vulva). Die Vulva ist das äußere Geschlechtsorgan dieses kleinen Würmchens und besteht insgesamt nur aus 22 Zellen. Daher war es für die Forschung einfacher die Entwicklung eines so primitiven Organs zu untersuchen.

Andere Wege Stammzellen zu erhalten

Es sind aber noch andere Wege denkbar, um Zellen für eine Therapie zu erhalten:
1. Tumorzellen sind unsterbliche sich fortlaufend teilende Zellen. Aus Tumorstudien hat man inzwischen die Möglichkeit erhalten, somatische Zellen genetisch so zu verändern, dass die Zellen unsterblich werden. Sie behalten danach trotzdem noch die Fähigkeit sich zu differenzieren. Man hat nun Ratten, die an einem Leberversagen litten, unsterblich gemachte menschliche Leberzellen eingepflanzt, wodurch man sie tatsächlich am Leben halten konnte. Bei solchen Behandlungen ist wahrscheinlich das Risiko durch die Behandlung einen Krebs zu erzeugen erhöht.
2. Andere Forscher haben versucht ES-Zellen dadurch zu gewinnen, dass sie einen somatischen Kern in das Cytoplasma einer befruchteten Eizelle eingesetzt haben. Sie glauben, wenn sie das z.B. mit der Eizelle einer Kuh tun, dass sie damit die ethischen Probleme, mit menschlichen ES-Zellen zu hantieren, umgehen.

Lesen Sie auch:
Embryonale Stammzellen
Adulte Stammzellen
Neuere Ergebnisse zu Stammzellen und Vorläuferzellen
Ethische Probleme der Stammzellforschung
meinen Kommentar zur Gesamtsituation.

Quellen:
McKay, R. Stem cells, Hype and Hope, Nature, 406,361,2000
Bericht des NIH s. im Internet: http://www.nih.gov/news/stemcell/index.htm

Adresse: Helmut Hupfeld, Katzenberg 11, 27283 Verden, Mario.Hupfeld@uni-konstanz.de
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