Einleitung: Krebs wird hauptsächlich durch Umweltfaktoren, die Mutationen herbeiführen ausgelöst. Die Mutationen betreffen in erster Linie Gene, die Proteine codieren, die an der Regulation von Zellvermehrungen beteiligt sind. Die krebsauslösenden Substanzen werden Karzinogene genannt. Da jedes Organ von einem Epithel bedeckt ist, ist es nicht verwunderlich, dass 90% der Krebserkrankungen von Epithelien ausgehen.
Das Kennzeichen von Krebszellen ist, dass sie unkontrollierbar proliferieren, d.h. wachsen und sich vermehren. Solange das Wachstum lokalisiert ist, also auf einen Ort im Körper beschränkt ist, ist der Krebs operabel. Aber ein hervorstechendes Merkmal bösartiger Tumore ist, dass sie metastasieren, d.h. dass sich einzelne Zellen vom Geschwür lösen, in benachbarte Gewebe einwandern und sich sogar über die Blutbahn im gesamten Körper ausbreiten und dort an verschiedenen Stellen wiederum in fremde Gewebe eindringen und Sekundärtumore bilden. Ein Krebsgeschwür geht von einer einzelnen Zelle aus, die sich vermehrt. Daher ist auch die Bekämpfung so schwierig, denn es müssen sämtliche Zellen getötet werden, sonst kann der Tumor erneut weiterwachsen.
Normale Zellen wachsen auf einem Nährboden zu einer einzigen Schicht heran und stellen dann ihr Wachstum ein, weil eine Kontakt:hemmung eintritt. Krebszellen dagegen überwuchern die anderen Zellen, weil sie nicht mehr der Kontakt:hemmung unterliegen. Sie haften auch nicht mehr so fest an den Nachbarzellen. Gerade das unkontrollierte Wachstum in Verbindung mit dem Metastasieren macht sie zu einer tödlichen Bedrohung.
Phänotyp von Krebszellen: Es gibt kein typisches Merkmal, an dem man jede beliebige Krebszelle erkennen könnte. Trotzdem gibt es viele Erkennungsmerkmale. So sind Krebszellen oft aneuploid, d.h. sie besitzen nicht die normale Chromosomenzahl, ihr Cytoskelett ist oft reduziert, sie haften viel schlechter an anderen Zellen als normale Zellen und sie reagieren nicht auf die Signale von Nachbarzellen, dass sie ihr Wachstum oder ihre Bewegung einstellen sollen oder sich selbst umbringen sollen.
Weiter sind sie weitgehend unabhängig von Faktoren aus dem Serum, in dem sonst Wachstumsfaktoren enthalten sind, die andere Zellen zum Wachstum benötigen (z.B. EGF, FGF, NGF u.a.). Normale Zellen benötigen auch eine Unterlage zum Wachsen und können sich nicht frei in einer Flüssigkeit vermehren. Das brauchen Krebszellen ebenfalls nicht. Normale Zellen können auch nur eine bestimmte Anzahl von Teilungen erleben, während Krebszellen anscheinend unsterblich sind.
Ursachen für Krebs: Ausgelöst wird Krebs zum einen durch verschiedene Chemikalien, durch Röntgen- oder radioaktive Strahlung und durch DNA- sowie RNA-Viren (s. Entdeckungsgeschichte der Onkogene). All diese genannten Faktoren haben eines gemeinsam, nämlich, dass sie Mutationen auslösen können. Zu den DNA-Viren gehören Polyoma, Simian, Adeno- und Herpesviren, die RNA-Viren sind HIV-ähnlich.
Die speziellen Ursachen der meisten Krebsarten sind unbekannt. Bei einigen wenigen kennt man wichtige Ursachen, so z.B. beim Lungenkrebs das Rauchen oder beim Hautkrebs ultraviolette Strahlung.
Genetik des Krebses: Krebs resultiert vom unkontrollierten Wachstum einer einzigen Zelle, also ganz anders als bei anderen Krankheiten, bei denen normalerweise viele Zellen befallen sind. Eine Transformation zu einer bösartigen Zelle erfordert meist mehrere Mutationen (wenn nicht schon von vornherein mutierte Gene im Erbgut vorlagen). Oft beginnt ein Krebs mit einem gutartigen Tumor, das ist einer bei dem die Zellen auch unkontrolliert wachsen, der aber nicht in anderes Gewebe eindringt. Einige gutartige Tumoren stellen nur eine geringe Gefahr dar, während andere mit großer Wahrscheinlichkeit bösartig werden. Letzteres trifft z.B. auf Polypen im Enddarm zu.
Das Modellsystem Xiphophorus (Zahnkarpfen): Ein wichtiges Modellsystem zur Untersuchung der Genetik der Krebsentstehung ist der Zahnkarpfen Xiphophorus. Am Zahnkarpfen kann belegt werden, dass Krebs eine genetische Ursache haben kann und auf der Wirkung bestimmter Gene beruht. Die Art Xiphophorus maculatus besitzt ein Fleckenmuster auf der Rückenflosse. Dieses Fleckenmuster wird von Melanophoren gebildet. Diese Melanophoren zeichnen sich gegenüber den übrigen Hautzellen dadurch aus, dass sie viel größer sind und dass ihre Zellausläufer z.T. übereinander wachsen. Das deutet fast auf ein Vorstadium von Krebs hin. Vermutung: die Eigenschaft der Melanophoren übereinanderzuwachsen weist auf den Besitz eines krebsauslösenden Gens hin (Onkogen).
Trotzdem leiden die Fische nicht unter Krebs. Vermutung: Sie besitzen ein Gen, das die Krebsentstehung verhindert (Tumor-Suppressor-Gen).
Der Beleg für diese beiden Vermutungen kann nun durch Kreuzungen verschiedener Arten von Zahnkarpfen durchgeführt werden.
Kreuzt man Xiphophorus maculatus mit Xiphophorus helleri, so entstehen Nachkommen, die in ihrer Rückenflosse gutartige Tumoren besitzen. Das verstärkt die Vermutung, dass die Melanophoren von Xiphophorus maculatus irgend etwas mit der Krebsentstehung zu tun haben könnten und dass der Ausbruch durch andere Gene verhindert wird. Gene in diesem Sinne werden als Tumor-Suppressor-Gene bezeichnet. Erstere Gene, die Krebs direkt auszulösen vermögen bezeichnet man als Onkogene. Xiphophorus helleri müsste nun einen schwächeren Schutz aufweisen, weil bei ihr ja gutartige Tumore entstehen. Genetisch stellen wir uns das etwa so vor:
Sei Tu das Onkogen und R das Tumor-Suppressor-Gen und sie mögen auf verschiedenen Chromosomen liegen, dann werden folgende Kreuzungen durchgeführt:
F0: TuR/TuR (maculatus)  X  --/--   (helleri) ergibt in der F1 uniform:  TuR/-- . Die F1 besitzt also das Onkogen, wenn auch nur eines anstelle von zwei Genen, aber auch nur ein Schutzgen. Wir kreuzen nun die F1-Tiere noch einmal mit Xiphophorus helleri. Die Kreuzung:
F1:   TuR/--  X --/--   ergibt in der F2 vier mögliche Typen:                 1.  TuR/--,    2. -R/--,    3. Tu-/--    und    4. --/-- .
1. müsste so aussehen wie die F1-Nachkommen, also gutartige Tumore besitzen, was sich auch bestätigt,
2. müsste krebsfrei sein,
3. bei diesem Genotyp müsste es zur Tumorbildung kommen, weil er ein Onkogen besitzt, aber kein Tumor-Suppressor-Gen,
4. müsste ebenfalls krebsfrei sein.
Die Hypothesen lassen sich an diesem System voll bestätigen. Damit ist der Wert der Begriffe Onkogen und Tumor-Suppressor-Gen gezeigt.

Es stellt sich hier heraus, dass beim Krebs ein ganz bestimmter Teil des Genoms betroffen ist. Es hat sich dabei immer wieder gezeigt, dass es sich um folgende Bereiche handelt:
1. wenn Gene, die den Zellzyklus kontrollieren,
2. wenn Gene, die die Adhäsionseigenschaften der Zellen an andere Zellen beeinflussen,
3. wenn Gene, die zum Selbstmord der Zellen führen,
4. und wenn Gene, die die DNA-Reparatur durchführen, betroffen sind.

Krebs wird durch eine Reihe aufeinander folgender Mutationen ausgelöst:
Man glaubt heute, dass die Entstehung eines Tumors meistens von den Epithelien von Organen ausgeht, wo viele Zellteilungen stattfinden z.B. der Brust, dem Darm, der Prostata oder der Lunge.
Die erforderlichen Mutationen, die bis zur Entstehung eines Krebses erforderlich sind, müssen nicht in einer bestimmten Reihenfolge ausgelöst werden, vielmehr ist der kumulative Effekt wichtig.
Man unterscheidet Tumorauslöser und Tumorpromotoren. Erstere sind Gene, die zur Entstehung des Tumors notwendig, letztere betreffen Gene, die nur das Wachstum eines Tumors fördern. Z.B. wird Östrogen als Promoter angesehen, nicht weil es mutagen ist, aber weil es das Wachstum der Zellen der Brust fördert. Frauen, die sehr frühzeitig sterilisiert wurden und keine Östrogene erhalten haben, erkranken nur mit sehr geringer Wahrscheinlichkeit an Brustkrebs.
Es gibt Familien, in denen Darmkrebs häufig ist. Diese besitzen eine Deletion im Chromosom 5. Sie entwickeln zunächst Polypen (wenn ihr zweites intaktes Gen mutiert), die nicht bösartig sind (Adenomatous polyposis coli). Werden sie nicht entfernt, arten sie leicht zum Bösartigen aus durch die Mutation, die die Zellen metastasierend macht und sie in andere Gewebe eindringen läßt. Das Gen heißt APC nach der Krankheit.
Ein wichtiges Modellsystem für die Theorie, dass Krebs durch eine Reihe aufeinander folgenden Mutationen ausgelöst wird, ist der Darmkrebs, der deshalb hier in seiner Entstehung näher beschrieben werden soll.
Darmkrebs (colorectal) ist einer der am besten dokumentierten Beispiel dafür, dass die Entstehung von Krebs mehrere bestimmte Mutationen nacheinander erfordert. Ein Onkogen c-Ki-ras (Chromosom 12) und mehrere Tumor-Suppressor-Gene p53 (Chromosom 17), DCC (Chromosom 18) und APC (Chromosom 5) sind fast immer daran beteiligt. Die Krebszellen entwickeln sich im Epithel des Darms, das sehr teilungsintensiv ist.
Der erste Schritt ist die Mutation des APC-Gens (adenomous polyposis coli), wodurch sich zunächst Polypen entwickeln, die noch nicht bösartig sind. Da sie aber bösartig werden können, müssen sie entfernt werden. Der Krebs entwickelt sich an der Grenze zwischen Colon und Rectum. Der genannte Schritt ist immer der erste, während man im Auge behalten sollte, dass die im Folgenden genannten Schritte auch in anderer Reihenfolge auftreten können und mit etwas anderen Folgen verbunden sein können. Es können auch zusätzlich andere Gene beteiligt sein.
In manchen Familien tritt Darmkrebs gehäuft auf. Man nimmt daher heute an, dass bei ihnen eines der beiden APC-Gene von vornherein defekt ist (d.h. dass diese Menschen heterozygot in Bezug auf das Gen sind). Es treten schon in frühen Jahre Polypen auf, von denen manche mit Sicherheit bösartig werden, wenn sie nicht entfernt werden. Allerdings ist der Fortgang im Vergleich zu anderen menschlichen Tumoren recht langsam. Es dauert bis zum Ausbruch ca. 12 Jahre. Ist das zweite APC-Gen defekt, so tritt ein beschleunigtes Wachstum der Darmzellen auf und es bilden sich entlang der Colonwand Polypen (Class I Adenoma).
Der zweite Schritt erfolgt durch die dritte Mutation des c-Ki-ras-Gens. Es kommt zu einem weiter beschleunigtem Wachstum und zum Class II Adenoma. Auch dieses ist noch gutartig.
Im dritten Schritt, der zwei weitere Mutationen nämlich der beiden Allele des DCC-Gens erfordert, kommt es zu einem noch schnelleren Wachstum des Tumors und der Tumor wird zusätzlich größer. Das DCC-Gen ist ein Zelladhäsionsgen, trotzdem ist der Tumor noch nicht bösartig. Nach der Größe wird er in diesem Stadium als Class III Adenoma klassifiziert.
Der vierte Schritt besteht wiederum aus zwei Mutationen der beiden Allele des p53-Gens. Es ist an der Kontrolle der Überprüfung beteiligt, ob die DNA komplett und fehlerfrei kopiert wurde. Wenn das nicht der Fall ist, löst das p53-Protein den Selbstmord der Zelle aus (Apoptosis). Daher kommt es durch diesen Schritt im Weiteren schnell zur Anhäufung von noch mehr Mutationen. Der Tumor ist zum Carcinom geworden, d.h. jetzt ist er bösartig.
Bis es zu metastasierenden Zellen kommt, sind etwa 8-10 weitere Mutationen erforderlich. Dann dringen Zellen in das umliegende Gewebe ein und gelangen über Körperflüssigkeiten in Lymphknoten, Leber und Lunge. Es bilden sich Sekundärtumore aus.

Tumor-Suppressor-Gene und Onkogene: Ersteres sind Gene, die notwendig und funktionstüchtig sein müssen, damit der Tumor nicht entsteht, wie wir oben gesehen haben. Nur wenn beide Kopien des Gens defekt sind, entsteht ein Tumor. Letztere (Onkogene) lassen schon dann einen Tumor entstehen, wenn sie in Einzahl vorhanden sind. Man fand solche Gene zum ersten Mal in Viren und zwar 1976 das src-Gen vom avian sarcoma virus (schon 1911 von Rous als Virus vermutet, s. Entdeckungsgeschichte der Onkogene). Von diesen Genen stellte sich heraus, dass es körpereigene Gene aus dem normalen Erbgut waren, die das Virus mitschleppte, die aber mutiert waren. Deshalb wurden die unmutierten Gene Proto-Onkogene genannt. D.h. diese können dann auch im eigenen Körper auf andere Weise zu den entsprechenden Onkogenen mutieren.
Onkogene bewirken, dass die Zelle weniger auf die normalen Wachstumskontrollen anspricht. Die Mutation ist dominant. So lange kein Tumor-Suppressor-Gen mutiert ist, kann trotzdem kein Krebs entstehen. Daher sind zwei weitere unabhängige Mutationen notwendig, die beide Allele eines Tumor-Suppressor-Gens inaktivieren, erforderlich, damit überhaupt Krebs entstehen kann. Darüber hinaus muss natürlich mindestens ein Onkogen mutiert sein.
Man kennt etwa ein Dutzend Tumor-Suppressor-Gene. Wenn man das intakte Gen einsetzt, geht der Tumor zurück, solche Gentherapien sind im Reagenzglas schon durchgeführt worden. In vivo ist das schwierig, weil keine einzige defekte Zelle zurückbleiben darf. Zwei weitere Beispiele für spezielle Tumore sollen hier noch kurz besprochen werden:

Beispiel 1: Retinablastome treten in manchen Familien häufig auf, kommen sonst aber selten sporadisch vor. Daraus folgt, dass die Familien eine Anlage für diese Tumoren besitzen müssen (wie beim Darmkrebs ja auch). Man stellte dann eine Deletion im Chromosom 13 fest. Den Menschen fehlt das Rb-Gen. Das zugehörige Protein wird pRb genannt, das Protein stoppt den Zellzyklus in G1 (vor der Verdopplung der DNA).  Werden die Zellen der Linse an diesem Punkt nicht gestoppt, so unterliegen sie der Apoptose, d.h. sie bringen sich selbst um, aber nur, wenn das Protein p53 intakt ist, rb+/rb--Mutanten entwickeln daher mit wesentlich höherer Wahrscheinlichkeit Tumoren als normale Tiere, weil bei ihnen eines der beiden Allele von vornherein mutiert ist.
pRb bindet an E2F, was für die Transcription von Faktoren, die die S-Phase im Zellzyklus einleiten benötigt wird und hemmt so den Eintritt in die S-Phase. Ist es defekt, findet also keine Bindung statt und die S-Phase tritt ein. Es läuft dann eine Mitose ab, d.h. es kommt zu einer Zellverdopplung. Man kann den Eintritt einer Zelle in die S-Phase blockieren, indem man pRb injiziert. Auch viele andere Tumorviren (Adeno- Papilloma, SV40) exprimieren pRb.

Beispiel 2: etwa 50% menschlicher Tumoren enthalten Nullmutanten des p53-Gens (der Name kommt von Protein mit 53 kDa). Dadurch werden sie invasiver, metastasierender. D.h. die Mutation dieses Gens ist ein entscheidender Schritt zum Tumor. p53 ist ein Transcriptionsfaktor der zur Expression des Proteins p21 führt. Dieses Protein hemmt eine Cyclin-abhängige Kinase und führt zum Stopp zwischen G1 und S-Phase. (Leichte radioaktive Bestrahlung von Zellen führt zur Expression von p53 und damit zum Teilungsstopp. In Knock-out Mäusen für das p53-Gen findet keine Apoptose statt). p53 ist auch in der Lage, einer Zelle Apoptose zu befehlen. Damit wird es zum Wächter des Genoms. Wenn dieses Gen nicht mehr funktioniert wird eine Tumorbehandlung schwierig.

Rb und p53 arbeiten zusammen: Wenn Rb-Nullmutanten vorliegen, dann führt das noch nicht zum Tumor. Wenn p53 zusätzlich mutiert ist, unterliegen die Linsenzellen keiner Apoptose mehr und der Tumor bricht aus.
Manche DNA-Viren, die Krebs auslösen, besitzen zwei Gene, die Proteine herstellen, von denen das erste pRb, das andere p53 bindet. Ist eines dieser Gene bei ihnen mutiert, so haben sie ihre transformierende Eigenschaft (d.h. dass sie normale Zellen in Krebszellen verwandeln) verloren.
Andere Tumor-suppressor-Gene:
Auch beim Brustkrebs hat man zwei Tumor-suppressor-Gene gefunden, sie heißen BRCA1 und BRCA2. Es sind Transcriptionsfaktoren.
Onkogene: sind solche Gene, die zum Verlust der Wachstumskontrolle führen. Man kennt heute etwa 100 solcher Gene. Das am häufigsten vorkommende Onkogen bei vielen Tumoren ist ras (von rat sarcoma).
1983 fand man einen Zusammenhang zwischen Onkogenen und Wachstumsfaktoren. Der SISV (simian sarcoma virus) besitzt ein Gen, das dem Gen für PDGF (platelet-derived growth factor) ähnelt, einem Wachstumsfaktor der sich im menschlichen Blut befindet. Zellen die von diesem Virus befallen sind, produzieren große Mengen dieses Wachstumsfaktors, wodurch die Blutzellen proliferieren. Das Onkogen erbB fördert die Bildung des EGF-Rezeptors, dem die extrazelluläre Domäne fehlt. Dadurch wird die Zelle konstitutiv zur Teilung angeregt. Aber auch eine erhöhte Konzentration des Wachstumsfaktorrezeptors in der Membran führt zu erhöhter Teilungsfähigkeit der Zellen.

Quellen:
Karp, G. Cell and molecular Biology, Wiley, New York, 1996
Seyferth, W. u.a. Lehrbuch der Genetik, G. Fischer, Stuttgart, 1998
Hypercell, CD-ROM, Garland Publishing, 1998
 

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