Onkogene werden jene Gene genannt, die für die Auslösung von Tumoren verantwortlich sind.
Entnimmt man einem Tumor Zellen und verpflanzt sie auf andere Tiere, so kann dadurch in diesen Tieren ein Tumor ausgelöst werden.
Rous überprüfte bei bestimmten Hühnertumoren (Sarcome), ob die Tumorbildung auch schon durch den Zellsaft, den man aus Tumorgewebe auspressen kann, ausgelöst werden kann. Er presste ihn durch verschieden feine Siebe. Dabei stellte er fest, dass sich Brust-Tumoren von Küken durch ein Krebszellen-Filtrat übertragen lassen, das durch ein Sieb gepresst wurde, das Bakterien nicht durchdringen können. Daraus schloss er, dass es durch einen Virus übertragen wurde. Darüber berichtete er 1911 in einem kurzen weitgehend unbeachtet gebliebenen Artikel in der Zeitschrift Nature.
Ende der 1960er Jahre stellte sich heraus, dass es sich um RNA-Viren handelt und dass ähnliche Viren Brustkrebs und Leukämie bei Nagetieren auslösen können.
Diese Tumore wurden häufig auch auf die Nachkommen übertragen, so dass sich die Frage ergab, ob sie in Form von RNA, anderen löslichen Substanzen oder mit dem Erbgut selbst weitergegeben wurden.
Bei Transformationsexperimenten stellte man fest, dass die Infektion und Transformation der Zellen eine DNA-Synthese erfordert. Das war schwer zu erklären, denn es galt damals das zentrale Dogma der Molekularbiologie (von F. Crick), dass die Information stets von DNA über RNA zum Protein fließt. Wenn nun für die Transformation eine DNA-Synthese notwendig war, legte das die Vermutung nahe, dass aus der Virus-RNA zunächst DNA synthetisiert wird und danach aus dieser die Virus-RNA. In den 1970er Jahren wurde dann tatsächlich eine reverse Transcriptase (ein Enzym, das mRNA in DNA umschreiben kann) gefunden, womit diese Vermutung wahrscheinlicher wurde. Man wandte sich dann der Isolation des viralen Gens zu, das die Transformation auslöst. Dazu suchte man Mutanten, die eine Deletion hatten und zusätzlich keine Transformation auszulösen vermochten. Nachdem man solche gefunden hatte, ging man folgendermaßen vor, um das Gen zu isolieren. Man stellte von der intakten Virus-RNA eine cDNA-Kopie (mit Hilfe von reverser Transcriptase) her. Dann wurde die RNA der Mutanten und die cDNA des intakten Virus in Stücke zerlegt. Diese ließ man dann hybridisieren und die Teile der cDNA, die keinen Partner fanden, mussten das Gen enthalten oder Teile des Gens sein. Solche Arbeiten wurden von Varmus, Bishop und Stehelin durchgeführt. Sie arbeiteten mit Küken und dem ASV-Virus (avian sarcoma virus), das Gen nannten sie src von Sarcoma.
Die Isolation und Klonierung dieses Gens (src) brachte dann enorme Fortschritte mit sich. Huebner und Todaro äußerten die Vermutung, dass die viralen Onkogene zur normalen genetischen Ausstattung der Tiere gehören. Bishop und Varmus machten sich dann daran, diese Hypothese zu überprüfen. Sie stellten eine komplementäre radioaktiv markierte Nukleinsäure her. Es zeigte sich, dass sie mit einem Gen im Erbgut der Küken hybridisierte. Das tat sie auch beim Erbgut anderer Vögel. Daraus ging hervor, dass es sich wahrscheinlich gar nicht um ein viruseigenes Gen handelte, sondern um ein Gen, das das Virus aufgenommen hatte und das gegenüber dem normalen Gen wahrscheinlich verändert war. Im Gegensatz dazu konnte man es im Säugergenom nicht finden. Um die Gene vom Virus und der Zelle zu unterscheiden wurden sie mit v-scr und c-scr bezeichnet.
Man stellte dann später fest, dass man bei Säugern unter weniger stringenten Bedingungen für die Hybridisierung doch ein ähnliches Gen finden konnte. Das ließ sich dann sogar für alle Wirbeltiere nachweisen. Seeigel, Fliegen und Bakterien besitzen ein solches Gen jedoch nicht.
Daraus konnte man schließen, dass es sich um ein recht altes und wichtiges Gen handeln musste. Um die Funktion dieses Gens herauszufinden, musste das zugehörige Protein isoliert werden. Das gelang zum ersten Mal Erikson. Er nannte es pp60src. Man fand bald heraus, dass es sich bei diesem Protein um eine membrangebundene Tyrosinkinase handelte, d.h. um ein Enzym das andere Proteine an Tyrosinresten phosphoryliert und damit ihre Aktivität verändert. Da ein solches Enzym die Aktivität vieler anderer Proteine verändern kann, ist verständlich, dass es eine so große Wirkung haben kann. Bei einem Vergleich von v-src und c-src stellte sich heraus, dass letzteres ebenfalls eine Tyrosinkinase codiert, dass das erstere aber viel aktiver ist. So war die Anzahl der phosphorylierten Tyrosinreste in transformierten Zellen etwa 8-mal so hoch wie in normalen Zellen.
Das Schlüsselergebnis hiervon war, das ein Onkogenprodukt durch seine erhöhte Aktivität die Transformation herbeiführen konnte. So lag es nahe zu vermuten, dass das Protoonkogen (das zelleigene normale Gen, das nicht zum Tumor führt) durch eine Mutation zum Onkogen werden kann. Weinberg führte Studien zu dieser Frage durch und zeigte, dass durch Injektion von DNA aus Tumorzellen der menschlichen Blase Bindegewebszellen der Maus transformiert werden konnten. Es fanden sich in den Tumorzellen der Maus anschließend keine Hinweise auf Viren. Da man zu diesem Zeitpunkt (1982) schon einige virale Onkogene kannte, lag es nahe bei dem Blasentumorgen des Menschen danach zu suchen, ob es ein entsprechendes Onkogen bei Viren dazu gab. Tatsächlich fand man beim Harvey Sarcoma Virus der Ratte ein entsprechendes Gen, das mit ras bezeichnet wird. Hier zeigte sich dann, dass dasselbe Gen, wenn es mutiert ist, ganz verschiedene Tumore hervorrufen kann.
Die Mutation im ras-Gen wurde untersucht und man stellte fest, dass es nur in einem Nukleotid gegenüber dem normalen Gen verändert ist. Die Bestimmung der Sequenz des v-ras-Gens ergab, dass es an derselben Stelle die gleiche Codonveränderung aufweist.
Entscheidend ist aber für die Wirkung die erhöhte Phosphorylierungsrate in den Zellen. Sowohl ras als auch src können, wenn sie hinter einen viralen Promoter geraten, exprimiert werden. Daher ist die Entstehung von Tumoren, die auf diese Gene bezogen sind auf zwei ganz verschiedene Arten möglich. Zum einen kann eine erhöhte Expressionsrate vorliegen, z.B. dadurch dass das Virus das Gen zusätzlich einbringt, oder das Gen kann an der besagten Stelle mutiert sein, was zu einer erhöhten Aktivität des zugehörigen Proteins führt.
 

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