Stickstoffmonoxid NO

Die meisten kennen Stickstoffmonoxid (NO) eher als luftverschmutzendes Gas, das in Autoabgasen enthalten ist. Daher wird man sich wundern, wenn man erfährt, das dieses Gas außerordentlich wichtige Funktionen im Stoffwechsel hat. Hierüber will ich hier berichten.

Seit ca. 100 Jahren wird Nitroglycerin eingesetzt, um Angina pectoris zu behandeln. Erst in neuerer Zeit wurde klar, dass das darauf zurückzuführen ist, dass dieser Stoff im Körper Stickstoffmonoxid (NO) abgibt und dadurch die Herzkranzgefäße entspannt. Das Stickstoffmonoxid NO führt darüber hinaus allgemein zur Entspannung der glatten Gefäßmuskulatur.

Bei der Beschreibung der Funktionen des Hemoglobins habe ich schon erwähnt, dass NO für Bakterien giftig ist und dass sowohl Pflanzen als auch Tiere dieses Gas einsetzen, um Bakterien abzuwehren. Beim Menschen nun wird NO auch von Makrophagen gebildet, um Bakterien abzutöten.

Das könnte dazu verleiten zu denken, dass NO für Menschen und Tiere nicht giftig ist, was aber nicht der Fall ist, sondern sie können es besser entgiften und haben dafür ein effektives System entwickelt als Bakterien. Das ist auch notwendig, denn NO kann immer ein tödliches Gift sein und es fällt in vielen Reaktionen an. Immer wenn Amine oxidiert werden oder Nitrit und Nitrat reduziert werden, fällt auch NO an. Ist es in genügend hoher Konzentration vorhanden, so kann es die Aconitase (ein wichtiges Enzym des Citronensäurecyclus) oder die Cytochromoxidase der Atmungskette lahm legen. Man sieht hieran, dass durch NO zentrale Stoffwechselreaktionen blockiert werden. Darüber hinaus kann NO viele weitere Reaktionen eingehen und ist sehr reaktiv, so dass es nicht weit diffundieren kann, sondern in der Regel gleich nachdem es entstanden ist, weiter reagiert. Um NO schnell zu beseitigen, hat der Organismus mehrere Reaktionsmöglichkeiten. So kann es zu N2O reduziert werden oder zu Nitrat oxidiert werden. Letzteres wird von der Stickstoffmonoxiddioxygenase (NOD) durchgeführt. Es ist ein sehr effektives System, das jeder Körperzelle zur Verfügung steht.
Bakterien haben dafür das Flavohemoglobin, das sowohl Sauerstoff als auch NO bindet und Letzteres mit Ersterem oxidiert.

Obwohl also NO im Organismus von Säugern im Prinzip giftig ist, wird es auch für positive Reaktionen eingesetzt. Dazu gehört z.B. dass es die glatte Muskulatur entspannen kann. Damit es dafür eingesetzt werden kann, muss es natürlich entweder direkt dort hergestellt werden können oder dorthin transportiert werden und dort freigesetzt werden. Für die Synthese von NO gibt es NO-Synthasen (NOS). Sie bilden das Stickstoffmonoxid durch Desaminierung von Arginin. Es gibt drei Arten von NOS, nämlich solche, die in Nervenzellen aktiv sind nNOS, andere, die in Makrophagen arbeiten heißen iNOS und schließlich eNOS, die im Endothel der Gefäße NO herstellen. Letzteres wird zur Entspannung der darunter liegenden glatten Muskulatur eingesetzt. Alle NOS produzieren NO mit Hilfe von Arginin.
Da NO sehr reaktionsfähig ist, hat es eine sehr kurze Halbwertszeit von 5-10 Sekunden und muss unmittelbar für Reaktionen, wenn es gebraucht wird produziert werden.

Transportiert wird NO von Hemoglobin. Das wird in der folgenden Abbildung dargestellt:

Hemoglobin besteht aus zwei - und zwei -Einheiten. Die b-Einheiten besitzen eine SH-Gruppe eines Cysteinrestes. Diese ist hier dargestellt, weil daran ein Molekül NO gebunden werden kann. Das Hemoglobin kommt in zwei räumlichen Formen vor, der T- und der R-Form.
(1) ein von Sauerstoff entladenes Hemoglobin kommt in der T-Form in der Lunge an, es hat ein CO2-Molekül gebunden. Es verlässt die Lunge (2) voll sauerstoffgesättigt in der R-Form. (3) In dieser Form kann es nun in der Arteriole ein O2-Molekül abgeben und ein NO aufnehmen. (4) In der Kapillare gibt es nun seinen Sauerstoff ab und wandert nun in dieser Form zur Lunge (5). (6) In der Lunge wird nun, wenn das Hemoglobin in dieser Form ankommt das NO an die SH-Gruppe der b-Einheit gebunden und das Molekül wird außerdem mit Sauerstoff beladen, so dass es in der R-Form vorliegt. (7) In der Kapillare kann es in dieser Form NO freisetzen. Das NO wird allerdings nicht direkt freigesetzt, sondern an ein Trägermolekül X gebunden, weil es ansonsten sofort weiter reagieren würde. (8) Wenn es dann in der Kapillare seinen Sauerstoff abgegeben hat, liegt es wieder in der Form (1) vor, der gesamte Cyklus ist durchlaufen.

Weiter wird NO für folgende Funktionen eingesetzt: Im Penis führt die Freisetzung von NO zur Erektion, weil es die Gefäße entspannt und das Blut sich dann in Lakunen ansammelt. Auch in der Niere wird es zur Erhöhung des Blutdurchflusses eingesetzt. Vor der Geburt entspannt es ebenfalls die Uterusmuskulatur und muss dann im Moment der Geburt beseitigt werden. Es kann auch in den Blutgefäßen die Entstehung einer Entzündung verhindern. Auch im Nervensystem hat es verschiedene Funktionen, die ich hier nicht weiter besprechen will.

Quellen:

Gardner, P. R. et al.,
Dioxygen-dependent metabolism of nitric oxide in mammalian cells (2001) FRBM 31, 191-204.

Gardner, P. R. et al., Nitric oxide sensitivity of the aconitases (1997) JBC 272, 25071.

Steven S. Gross and Paul Lane
Physiological reactions of nitric oxide and hemoglobin: A radical rethink
Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 August 31; 96(18): 9967-9969.