Kapitel 34: Neurogenetik

34.1.5 Neurogenetisch wird nur mit wenigen Modellorganismen gearbeitet

Biologische Modellsysteme müssen mindestens zweierlei leisten. Erstens müssen sie für den experimentellen Zugang eine wesentliche Vereinfachung im Vergleich zum eigentlich interessierenden System (in den meisten Fällen der Mensch) darstellen. Zweitens müssen die wesentlichen Elemente der ursprünglichen Fragestellung trotz dieser Vereinfachung erhalten bleiben. Für die Neurogenetik heißt das: Der untersuchte Modellorganismus muß einerseits genetischen Manipulationen gut zugänglich sein, andererseits sollte er über ein der Fragestellung entsprechendes Nervensystem und Verhaltensrepertoire verfügen. In der Praxis wird aufgrund der ausgefeilten genetischen Methoden vor allem mit den folgenden Organismen gearbeitet: Caenorhabditis elegans (Fadenwurm), Drosophila melanogaster (Taufliege), Brachydanio rerio (Zebrafisch) und Mus musculus (Maus).

Von obigen Systemen wird die Maus als Säugetier am ehesten als Modell für den menschlichen Organismus anerkannt. Der Entwicklungsgrad ihres Nervensystems und die Größe ihres Genoms sind erheblich. Die mRNA-Komplexität von Säugetiergehirnen übertrifft diejenige anderer Organe um das Drei- bis Fünffache und diejenige von Insektengehirnen sogar mindestens um das Zwanzigfache. Das Säugergehirn enthält bis zu 150.000 verschiedene mRNA-Spezies, von denen ein Großteil sehr selten ist (0,1-1 Exemplar/Zelle). Eine Erklärung hierfür ist, daß sie zelltypspezifisch, also nur in wenigen Zellen des Gehirns, exprimiert werden. So ist die mRNA-Komplexität von einzelnen Nervenzellinien geringer als die des gesamten Gehirns (Tab. 34-1). Die hohe mRNA-Komplexität des Säugergehirns ist also teilweise die Folge der Vielzahl seiner Zelltypen, die jeweils unterschiedliche Gene ausprägen. Eine einzelne Säugetiernervenzelle ist deshalb in Bezug auf ihren RNA-Gehalt einer Insektennervenzelle ähnlicher als ein Säugetier einem Insekt.

Der hohe Verwandtschaftsgrad nervensystemspezifischer Proteine in allen Tierstämmen ist auffällig. Er spiegelt sich z.B. darin wider, daß 50% der monoklonalen Antikörper gegen Antigene des Fliegengehirns spezifische Kreuzreaktionen mit Antigenen des menschlichen Gehirns aufweisen. Das belegt, daß viele der molekularen Bausteine des Nervensystems bereits sehr früh in der Evolution entwickelt wurden und daß starke stabilisierende Selektionsfaktoren vorhanden sind.

Drosophila melanogaster gewinnt vor diesem Hintergrund als Modellsystem der Neurogenetik ständig an Bedeutung. Grundlegende Fragen können hier relativ ökonomisch beantwortet werden; denn wegen ihrer relativ kurzen Generationszeit und leichten Züchtbarkeit stellt Drosophila seit etwa 80 Jahren weltweit das klassische Objekt der Eukaryotengenetik dar. Die Neurogenetik kann sich den in dieser Zeit angesammelten Wissensschatz zunutze machen und verfügt so über einzigartige methodische Hilfsmittel. Hervorzuheben ist u.a. die besonders effektive Transformierbarkeit des Drosophila-Genoms. Ursache ist die Verwendbarkeit von arteigenen Transposons als Vektor (wie sie bei der Maus bisher nicht zur Verfügung stehen). Zudem besitzt Drosophila ein recht komplex ausgebildetes Gehirn und ein großes Verhaltensrepertoire (u.a. Flugsteuerung, Landereaktion, Fixation, Balzverhalten, Lernverhalten), so daß der Versuch der genetischen Analyse eine echte Herausforderung darstellt.

Demgegenüber wird der Nematode Caenorhabditis elegans für die genetische Analyse komplexer Gehirnleistungen nicht herangezogen werden können, da er nur 302 Nervenzellen und im eigentlichen Sinne kein Gehirn besitzt. Aber grundlegende Fragen nach der genetischen Festlegung zentralnervöser Strukturen und Funktionen können an ihm gerade wegen seiner Einfachheit und wegen des festgelegten Zellstammbaums und der Detailkenntnis seiner Anatomie gut untersucht werden. Der Nematode wurde Anfang der 60er Jahre von Sydney Brenner als genetisches Modellsystem auserkoren. Es zeigte sich sehr bald, daß diese Wahl gut getroffen war. Caenorhabditis elegans ist heute ohne Frage das am besten verstandene eukaryotische Tier.

Es ist davon auszugehen, daß durch die Ausarbeitung von Transformationssystemen die Funktion von Genen in Zukunft an immer mehr Tierarten testbar wird. Die modernen gentechnologischen Methoden bedeuten eine Befreiung von den Fesseln der Formalgenetik, weshalb zunehmend neben der Eignung für Züchtungsgenetik andere Kriterien bei der Auswahl von Modellorganismen in den Blickpunkt rücken. Die Meeresschnecke Aplysia ist ein Beispiel hierfür. Es ist gelungen, aus wenigen isolierten neurosekretorischen Riesenzellen dieses Tieres mRNA zu extrahieren und die spezifisch exprimierten Gene zu klonieren. Für einige Fragenkomplexe der Neurogenetik sind selbst Arbeiten mit Einzellern, z.B. Paramecium, relevant. Diese können, wenn es um die Funktionsweise von Ionenkanälen geht, brauchbare Modellsysteme darstellen.

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