Kapitel 34: Neurogenetik

34.3.1.15 Laterale Inhibition durch Notch-Signalübertragung ist ein allgemein verbreitetes Prinzip in der Entwicklung von Organen

Für ein Gen mit einer vermeintlich so spezifischen Funktion in der Neurogenese hat Notch ein ausgesprochen breites Expressionsspektrum; es wird nicht nur spezifisch in den Zellen der neurogenen Region exprimiert, sondern das Genprodukt kann auch in Derivaten der anderen Keimblätter nachgewiesen werden. Die geringe Spezifität seiner Expression unterstreicht also, daß es nicht als spezifisches Signal, sondern eher als Universalempfänger in Frage kommt. Ebenso offenbaren sich die Phänotypen sowohl von Notch, als auch anderer neurogener Gene oft außerhalb des ZNS, zum Beispiel in den Flügeln, von denen sich die Namen der neurogenen Loci Notch und Delta ableiten, und im Komplexauge (s. 34.3.2), der Muskulatur, in Fettkörper, Gonaden, Mitteldarm und den anhängenden Malpighischen Gefäßen. Die Befunde entsprechen der Erwartung, daß Notch auch noch in anderen Funktionszusammenhängen als nur bei der frühen Neurogenese gebraucht wird. Eine detaillierte Untersuchung der phänotypischen Defekte zahlreicher neurogener Gene durch Hartenstein und Mitarbeiter führte zu der Schlußfolgerung, daß Gewebe, die sowohl von Ektoderm, Endoderm und Mesoderm abstammen, von Funktionsverlusten der neurogenen Gene betroffen sind. Aus diesen Befunden wird die Hypothese abgeleitet, daß die neurogenen Gene überall dann gebraucht werden, wenn sich zwei Gewebe-Subpopulation von Epithelzellen durch Delamination von einer homogenen Epithelschicht bilden, oder wenn Gewebe vorübergehend oder permanent Epithel bildet. Die neurogenen Gene kontrollieren also "transiente morphogenetische Prozesse, bei denen Embryonalgewebe, unabhängig von seinem panultimativen Differenzierungszustand, den epithelialen Phänotyp annehmen oder beibehalten" (Hartenstein et al. 1992).

Das Notch-Homolog lin-12 aus C.elegans und das komplementäre Signalmolekül lag-2 der Delta-Familie sind bei der Differenzierung der weiblichen Geschlechtsorgane von Bedeutung, wo die Expression von lin-12 dafür sorgt, daß die Nachbarzellen das sekundäre Differenzierungsziel ansteuern (ventrale Uteruszelle), während die exprimierende Zelle zur sogenannten Ankerzelle wird.

Das Notch-Genprodukt ist als weit verbreiteter Universalempfänger für extrazelluläre Signale ein zentrales Element im Zustandekommen von Zellkommunikation; anders sieht die Situation für das Delta-Genprodukt aus. Die RNA findet sich zunächst in allen Zellen der neurogenen Region, wird aber nach der Sekretion der Neuroblasten nur noch in Zellen nachgewiesen, die den neuronalen Entwicklungsweg eingeschlagen haben. Dies ist ein weiteres Indiz dafür, daß das Delta-Protein das spezifische Signal der Neuroblasten für die Nachbarzellen darstellt. Obwohl es scheint, daß Delta das universelle Signal für Notch zur Aktivierung der Enhancer-of-split E(spl)-Gene ist, existiert noch mindestens ein weiterer Notch-Ligand in Drosophila, für den auch in Wirbeltieren strukturelle Homologe gefunden wurden. In Drosophila handelt es sich um das Serrate-Gen (Ser), das eine Schlüsselrolle bei der Kontrolle des Wachstums speziell der Flügel-Imginalscheibe einnimmt. Serrate ist strukturell mit Delta verwandt, indem es 14 EGF-Repeats besitzt und eine inzwischen identifizierte Notch-Interaktionssequenz aufweist. Obwohl es experimentell deltainduzierte Notch-Aktivierung bewirken kann, ist bisher nicht klar, ob es sich bei diesem Genprodukt und seinen vermeintlichen Homologen lediglich um einen redundanten Delta-Ersatz handelt, oder ob zusätzliche Protein-Protein-Wechselwirkungen bei seiner besonderen Struktur und In-situ-Verteilung eine Rolle spielen.

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