Kapitel 34: Neurogenetik

34.3.1.17 Vertebraten-Myogenese und Drosophila-Neurogenese sind mechanistisch vergleichbar

Durch die detaillierte Analyse von genetischen Wirkgefügen, wie zum Beispiel der Neurogenese, haben sich einige erstaunliche Parallelen zu anderen Entwicklungsprinzipien offenbart, die Rückschlüsse auf allgemeine Prinzipien der Entwicklungsgeschichte und deren Evolution zulassen.

In vielfacher Hinsicht sind die Vertebraten-Myogenese und die Drosophila-Neurogenese einander ähnlich. Vertreter der MyoD-Familie von bHLH-Proteinen vermögen myogenes Potential auf einfache Fibroblasten zu übertragen: Transfizierte Zellen differenzieren sich zu Muskelzellen, ähnlich wie ektopische Expression von AS-K im Drosophila-Embryo zum neurogenen Entwicklungstyp führt. Andererseits haben Deletionen einzelner Mitglieder der myoD-Familie nur geringe phänotypische Konsequenzen, offenbar aufgrund von funktioneller Redundanz zwischen den einzelnen Mitgliedern der Familie. Ähnliches gilt auch für die scute- und achaete-Transkripte, die sich untereinander austauschen lassen. Bei der Vertebraten-Myogenese existiert ein ubiquitärer Koaktivator (E12/E47), dessen Rolle vergleichbar ist mit dem des daughterless-Genproduktes in Drosophila, sowie ein negativer Regulator, genannt Id in Vertebraten, entsprechend extra macrochetae in Drosophila (Abb. 34-18).

Es scheint, als ob sich die Proteine der HLH-Klasse besonders zur Spezifizierung von Zellabkömmlingen eignen, und daß dieses Prinzip mehrfach zeitlich versetzt im gleichen Organismus während der Entwicklung zur Anwendung kommt. Der Anteil zusätzlicher aktivierender und inhibitorischer Interaktionen variiert von Fall zu Fall, aber auch dieser Aspekt ist beiden Entwicklungsgängen gemeinsam.

Zusammenfassung: Die Entwicklung des Nervensystems stützt sich auf zwei fundamentale Prozesse, die von zwei Gruppen von Genen kontrolliert werden: Die Kompetenz einer limitierten Anzahl von embryonalen Epidermiszellen, Neuroblasten zu bilden, wird durch proneurale Gene gesteuert; die neurogenen Gene wirken als Antagonisten, indem ihre Expression zur Beibehaltung epidermaler Charakteristika notwendig ist. Auf der molekularen Ebene werden diese Funktionen überwiegend von Transkriptionsfaktoren der bHLH-Klasse und einer interzellulären Signalkette übernommen, in deren Zentrum sich das Notch-Genprodukt als multifunktioneller Membranrezeptor für das Zustandekommen der Erkennung zwischen Epithelzellen und Neuronen befindet. Aktivierung von Notch durch ein Signalmolekül der Delta-Familie führt zur Proteolyse der intrazellulären Domäne, die damit in der Lage ist, den putativen Transkriptionsfaktor Suppressor-of-Hairless zu binden. Der Komplex dieser Proteine stimuliert im Zellkern die Transkription der Gene des Enhancer-of-split-Komplexes, dessen Genprodukte inhibitorisch auf die Transkription von proneuralen Genen wirken und damit zum epithelialen Phänotyp führen. Die Vorläufer von Neuroblasten befinden sich ursprünglich in einem Feld von Zellen mit äquivalentem Differenzierungspotential in einem metastabilen Gleichgewicht. Kleine Variationen in der Expression des Rezeptors oder seines Liganden verstärken sich durch eine Signalkaskade und führen schließlich zum stabilen Zustand der lateralen Inhibition. Die Notch-Signalübertragung und einige der assoziierten Kontrollvorgänge können als exemplarisch für die Lösung des Problems angesehen werden, wie sich durch kleine Asymmetrien aus einer Population äquivalenter Zellen Gewebeschichten unterschiedlicher Funktion differenzieren. Die Produkte von numb und prospero nehmen durch ihre cytoplasmatische Verteilung Einfluß auf das unterschiedliche Schicksal von Geschwisterzellen und sind damit cytoplasmatische "Erbfaktoren".

Auch außerhalb der Neuroblastendifferenzierung nimmt die durch Notch vermittelte laterale Inhibition einen zentralen Stellenwert ein. Bei der Differenzierung von ektodermalen Geweben scheint die Notch-Kaskade eine ähnliche Rolle wie bei der Neurogenese zu spielen; neurogene Mutationen führen in Geweben aller drei Keimblätter zu Defekten, die sich auf den Verlust von epithelialen Geweben zugunsten von differenzierten Zellen zurückführen lassen. Trotz der qualitativ erheblichen Unterschiede zwischen der primären Neurogenese der Insekten und der der Wirbeltiere lassen sich grundsätzlich gemeinsame genetische Prinzipien in beiden Systemen erkennen. Zahlreiche Homologe von proneuralen und neurogenen Genen wurden bereits identifiziert.

Bei der Kontrolle der Notch-Signalkaskade nimmt das Produkt des wingless-Gens eine besondere Rolle als negativer Regulator ein. Der membrangebundene Wingless-Rezeptor aktiviert das dishevelled-Protein, welches mit dem Suppressor-of-Hairless-Genprodukt um die Bindung mit der intrazellulären NotchICD-Domäne konkurriert und damit eine antagonistische Wirkung auf die Notch-Signalübertragung ausübt.

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