Kapitel 34: Neurogenetik

34.3.2.4 Die Mechanismen der Initiation der morphogenetischen Furche

Durch eine ganze Reihe von Experimenten (hauptsächlich durch ektopische Fehlexpression eines Gens auf mutantem Hintergrund eines anderen Gens) konnten in den letzten Jahren Komponenten identifiziert werden, die bei der Ausbildung der morphogenetischen Furche eine wichtige Rolle spielen.

Die Frage nach dem initialen Ereignis, welches die am posterioren Rand der Imaginalscheibe liegenden Zellen veranlaßt, Gene zu exprimieren, die das Entwicklungsprogramm starten, ist noch nicht hinreichend geklärt. Eine entscheidende Rolle jedoch spielt das Produkt von decapentaplegic. Decapentaplegic ist ein Mitglied der TGF-b-Familie (transforming growth factor beta) und ist wie die meisten an der Augenentwicklung beteiligten Gene und Proteine auch an vielen anderen Entwicklungsprozessen beteiligt, u.a. an der Ausdifferenzierung aller Imaginalscheiben (s. 33.6). Die wiederholte Expression von Genen während der Entwicklung verhindert oft eine Funktionsanalyse mit Hilfe von vollständigen Ausfallmutanten, gerade wenn man sich für deren Rolle bei späteren Entwicklungsschritten interessiert; denn meist werden diese Mutanten schon früh in der Entwicklung blockiert und sterben. Dies zwingt zum Arbeiten mit konditionierten Allelen, was eindeutige Schlußfolgerungen oftmals nicht zuläßt. decapentaplegic wird bereits vor dem Auftreten der morphogenetischen Furche am ventralen, dorsalen und posterioren Rand der Imaginalscheibe exprimiert. Ektopische Expression von decapentaplegic zu einem späteren Zeitpunkt anterior der morphogenetischen Furche führt zur Ausbildung einer zweiten Furche, die der endogenen gleicht, sowohl morphologisch, wie auch im Expressionsmuster verschiedener Gene. Warum bildet sich die Furche genau am posterioren Rand der Imaginalscheibe aus, wenn decapentaplegic auch ventral und dorsal exprimiert wird und etwas später auch hinreichend ist, eine zweite Furche zu induzieren? Dafür verantwortlich scheint wingless (wg) zu sein, ein Gen, das zuerst durch eine Flügeldefektmutation entdeckt wurde und zu einer Familie von Wachstumsfaktoren gehört. Das Gen wingless wird am Rand der gesamten Imaginalscheibe exprimiert, außer am posterioren Pol und inhibiert den induktiven Effekt von decapentaplegic. Bei künstlicher Überexpression von decapentaplegic kann diese Hemmung überwunden werden und es bilden sich sowohl dorsal als auch ventral zusätzliche Furchen aus. Eine der Schwierigkeiten bei der Interpretation dieser Experimente liegt darin, daß Decapentaplegic (Dpp) ein sezerniertes Molekül ist und nicht-zellautonome Effekte verursacht. Eine Möglichkeit diese Probleme zu umgehen, brachte die Entdeckung von Dpp-Rezeptoren und von weiteren Proteinen, die unterhalb von Dpp in der Signalkette operieren und somit zellautonom wirken (s. auch 33.3.4.1).

Decapentaplegic aktiviert den Rezeptor-Serin/Threonin-Kinase Signalweg

Die bis jetzt identifizierten Decapentaplegic-Rezeptoren entsprechen molekular und auch funktionell den Vertebraten-TGF-ß-Rezeptoren, die man weiterhin in Typ-I- und Typ-II-Rezeptoren unterteilt. Die Drosophila-Gene thickveins und saxophone codieren für zwei Typ-I-, punt für einen Typ-II-Rezeptor. TGF-ß-R sind Rezeptor-Serin/Threonin-Kinasen. Der Ligand bindet an einen Typ-II-Rezeptor, dies induziert die Rekrutierung eines Typ-I-Rezeptors zum hetero-oligomeren Komplex, was schließlich zur Transphosphorylierung des Typ-I-Rezeptors führt. Die Weiterleitung des Signals erfolgt über Proteine der Mad-Familie, deren erster Vertreter bei Drosophila als dominanter Verstärker von bestimmten decapentaplegic-Allelen entdeckt wurde. Daher auch der Name Mad (Mothers Against Decapentaplegic). Mittlerweile kennt man auch verschiedene Vertebratenvertreter, die nach neuer Nomenklatur als smad 1 bis 6 bezeichnet werden. Aktuelle Ergebnisse weisen auf die direkte Serin-Phosphorylierung von Smad-Proteinen durch Typ-I-Rezeptoren hin. Bei Xenopus wurde weiterhin die Oligomerisierung von verschiedenen Smad-Proteinen nachgewiesen und überraschenderweise auch die Interaktion mit einem Transkriptionsfaktor, Fast 1. Smad 4 ist dabei eine obligatorische Komponente. Sollten sich diese Ergebnisse bestätigen, wäre dies ein sehr kurzer und direkter Weg von der Membran zum Kern, ähnlich wie er für den JAK/STAT-Signalweg beschrieben wurde (s. Kap. 8). Weiterhin stellte sich heraus, daß das Produkt des Drosophila-Gens medea, welches ursprünglich zusammen mit mad identifiziert wurde, dem Vertebratenprotein Smad 4 entspricht und auch mit Mad interagiert. Ein weiteres Mitglied der Dpp-Signalkette ist das Produkt des schnurri-Gens, ein putativer Transkriptionsfaktor der Zinkfinger-Familie, dessen genauere Beschreibung noch aussteht. Rezeptor-Serin/Threonin-Kinasen sind seit langem bekannt. Aber erst durch die Entdeckung der Mad-Proteine als Downstream-Komponenten konnte der komplette Signalweg charakterisiert werden.

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