Kapitel 34: Neurogenetik

34.3.3.5 Regionale Expressionsdomänen von Homöobox Genen im Wirbeltier-Gehirn

Während die Sammlung von anatomischen Atlanten und einer detaillierten Kartografie von in situ Hybridisierungsmustern zahlloser Gene konkrete Hinweise auf die Bedeutung von Transkriptionseinheiten geben kann, wird die genetische Analyse der Wirbeltier-Hirnentwicklung durch die Existenz von mehreren Hox-Komplexen (s. 33.10.3) mit überlappenden Funktionen kompliziert. Zwar sind einige instruktive Phänotypen von induzierten oder spontanen Mutationen bekannt geworden, wir sind jedoch noch weit entfernt vom Verständnis der Hierarchie der Genregulation bei Wirbeltieren. Wie man bereits von Drosophila Studien weiß, ist es problematisch, allein vom Expressionsmuster eines Gens auf seine Funktion zu schließen.

Auch in Wirbeltieren gibt es zahlreiche anatomische und molekulare Hinweise, daß das Nervensystem metamer angelegt wird. Während eine segmentale Organisation des Mesoderms in Somiten und Dermatome offensichtlich ist, zeigen sich während der frühen Embryonalentwicklung des Wirbeltier ZNS vorübergehend periodische Anschwellungen oder Undulationen im vorderen Neuralrohr, äußere Kennzeichen einer darunterliegenden Segmentierung des Nervensystems. Diese Regionen entsprechen dem späteren Vorderhirn (Prosencephalon), Mittelhirn (Mesencephalon) und dem Hinterhirn (Rhombencephalon). Das Hinterhirn unterteilt sich später in das Metencephalon und das Nachhirn (Myelencephalon), welches sich wiederum durch eine segmentale Organisation in Rhombomere auszeichnet, die formal mit Neuromeren gleichgesetzt werden. Diese Segmentierung findet unabhängig vom unterliegenden Mesoderm statt, unterliegt also nicht dessen induktivem Effekt. Gewebetransplantationsexperimente zeigen ebenfalls, daß die Rhombomerentwicklung autonom stattfindet und weisen auf genetische Faktoren bei dessen Bildung hin.

Zellen einer Rhombomer Region respektieren die Genzen zum nächsten Bezirk und bilden daher Domänen mit spezifischer räumlicher Verbreitung von Zell-Abkömmlingen (Zellinien-Restriktion). Zellen an den Grenzen der Rhombomere zeichnen sich durch geringe Proliferation und Expression bestimmter Gruppen von Zelladhäsionsmolekülen aus. Jeweils ein Paar dieser morphologischen Strukturen produziert hirnspezifische Motoneurone, deren Zellkörper in einem definierten räumlichen Verhältnis zu spezifischen Rhombomeren liegen. Die Nerven der ersten drei Kiemenbogen Anlagen entstehen zunächst aus Nuclei, die den Rhombomeren R2, R4 und R6 entspringen. Später erhalten diese Nerven Verstärkung von Neuronen aus weiter caudal gelegenen Rhombomeren und bilden damit die Gehirnnerven: N. trigeminus (V, R2,3), N. facialis (VII, R4,5), N. glossopharyngalis (IX, R6,7). Das erste Rhombomer schließt sich an das Mesencephalon an, das letzte Rhombomer (R8) geht in das Rückenmark über.

In situ Lokalisationsexperimente zeigten, daß Hox-Gene im embryonalen Hinterhirn und Rückenmark von Säugern exprimiert werden, wobei sich die vorderen Expressionsgrenzen einzelner Gene mit den Segmentgrenzen der Rhombomere decken. Das gleiche gilt auch für die sehr heterogenen Derivate der darunterliegenden Neuralleiste.

Aufgrund der hohen Sequenzähnlichkeiten innerhalb der Homöobox wurden Homologe von ems und otd inzwischen aus Vertretern zahlreichen Wirbeltierklassen isoliert, so aus Zebrafisch, Maus, und Mensch, wo sie Emx1, Emx2, Otx1 und Otx2 genannt werden. Diese Homologe werden ebenfalls in regional definierten Abschnitten des embryonalen Wirbeltiergehirns exprimiert, was auf eine konservierte Funktion bei der Gehirnentwicklung schließen läßt. Speziell das Otx2 Gen ist während früher Entwicklungsstadien auch im embryonalen Ektoderm exprimiert und beschränkt sich erst später auf die cranialen Teile des Embryos, einschließlich mesodermaler Strukturen. Inaktivierung dieses Gens durch homologe Rekombination ("knock-out") resultiert in embryonaler Lethalität mit Gastrulationsdefekten. Gelegentlich entwickeln sich Embryonen weiter, weisen aber Verluste von neuronalen und mesodermalen Kopfstrukturen vor dem dritten Rhombomer auf.

Die erstaunliche Ähnlichkeit der Hox-Gen Expressionsdomänen bei Wirbeltieren und Arthropoden (Abb. 34-34), sowie die der Deletionsphänotypen gibt Anlaß zur Hypothese einer monophyletischen Entstehung der Cephalogenese und läßt auf eine Homologie zwischen Wirbeltier-Rhombomeren und Arthropoden-Segmenten schließen. Die Parallelität der anterior-posterioren Achsen legt zudem nahe, daß der gemeinsame Vorfahre bereits ein bilateral symmetrisch segmentiertes Tier war. Die Existenz eines Bauchmarks bei Arthropoden und eines Rückenmarks bei Wirbeltieren könnte durch eine Umkehrung der dorso-ventral Achse bei der Evolution zu den Chordaten erklärbar sein (Arendt und Nübler-Jung, 1994).

Die Ähnlichkeiten enden jedoch bei der Anlage der metameren Organisation: keines der beiden Wirbeltier-Homologe des Segmentierungsgens engrailed (en-1, en-2) zeigt ein repetitives Expressionsmuster im Embryo. Das wingless Homolog Wnt2 zeigt nur anfänglich ein mit en-1, en-2 überlappendes Expressionsmuster und divergiert später, womit sich auch keine Hinweise auf eine gegenseitige regulative Abhängigkeit ergeben. Das einzige bisher bekannte Element upstream von den regional exprimierten Hox Genen im Wirbeltiergehirn ist ein Zinkfinger-Protein codiert vom Krox-20 Gen. Das Gen ist zwar nur regional in R3 und R5 exprimiert, zeigt aber Eigenschaften eines induzierbaren Kontrollfaktors, indem es an Hox-Promotorelemente binden kann und auf Serum Faktoren reagiert.

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