Kapitel 34: Neurogenetik

34.4.2.1 Geruchsrezeptoren gehören zur Familie der G-Protein bindenden Transmembranproteine

Anfang der Neunziger Jahre wies die Arbeitsgruppe von Richard Axel in einem groß angelegten Experiment nach, daß in der Riechschleimhaut von Ratten zahlreiche Vertreter einer großen Genfamilie exprimiert werden, die dem molekularen Architekturschema von G-Protein bindenden Transmembranrezeptoren entsprechen, wegen ihrer sieben membranspannenden Segmente auch Serpentinenproteine genannt. In Analogie zum visuellen System gibt es im Riechepithel der Wirbeltiere sowohl ein spezifisches G-Protein (Golf), wie auch eine olfaktorische Adenylcyclase, was auf ein der Photorezeption homologes Transduktionssystem schließen läßt. Letzteres basiert auf der Konzentrationsänderung von cyclischen Nucleotiden, welche den Öffnungszustand von Ionenkanälen kontrollieren. Diese Befunde gaben zu dem Versuch Anlaß, degenerierte PCR-Primer zu konzipieren, die dem allgemeinen Muster von G-Protein bindenden Membranrezeptoren wie Opsin und dem muscarinischen Acetylcholinrezeptor entsprechen. Die aus cDNA der Riechschleimhaut amplifizierten Banden erwiesen sich als Mitglieder einer sehr großen Genfamilie von nahe verwandten Transkriptionseinheiten, die ausschließlich im Riechepithel exprimiert werden - eine der Annahmen, die man a priori aufgrund der vielen unterscheidbaren Reizqualitäten über Duftstoffrezeptoren machte. Wirbeltiere haben bis zu tausend dieser Membranrezeptoren, Fische einige hundert. Fast alle Kopien dieser vermeintlichen Rezeptorgene finden sich als lineare Anreihungen von 10 bis 100 Kopien in gleicher Orientierung auf verschiedenen Chromosomen. Kurioserweise erscheinen darüber hinaus alle bisher untersuchten Geruchsrezeptorgene frei von Introns zu sein, ein Privileg, das bei höheren Wirbeltieren sonst fast nur Pseudogene haben, die durch eine gespleißte RNA-Zwischenform den Weg zurück in den Zellkern gefunden haben. Obwohl die genomische Organisation der Rezeptorgene auf eine Entstehung durch Kombination von reverser Transkription und Genduplizierung durch ungleiches Crossing over in hoher Frequenz schließen läßt, hat sie aber vielleicht auch eine funktionelle Bedeutung. Ebenfalls bemerkenswert ist die Tatsache, daß andere Genfamilien mit ähnlicher genomischer Organisation, wie Histon- und rRNA-Gene, intensiver Genkonversion und damit verbundener Sequenzhomogenisation unterliegen, während sich die Duftstoffrezeptoren individuell unterscheiden. Als weitere wichtige Konsequenz führt die genomische Organisation mit hoher Wahrscheinlichkeit zum ungleichen Crossing over und damit zur Deletion, Duplikation und zur Evolution neuer, hybrider Rezeptor-Typen, ähnlich den Pseudo-Trichromaten oder der Rot-Grün-Farbenblindheit beim Menschen.

Während die molekulare Biologie und zellbiologische Charakterisierung der vermeintlichen Membranrezeptoren überzeugend darauf hindeutet, daß es sich tatsächlich um Geruchsrezeptoren handelt, stehen direkte Nachweise der Funktion dieser Gene aufgrund experimenteller Probleme bis heute aus. Ein Versuch, Rezeptoren für einen bestimmten Geruchsstoff in der Maus genetisch zu kartieren, identifizierte mehrere Loci, von denen keiner mit den Gruppen bisher kartierter putativer G-Protein bindender Rezeptoren identisch ist. Es muß aber eingeräumt werden, daß solche Experimente auch akzessorische Proteine identifizieren können.

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