Der Weg des Arzneimittels bis zur Zulassung

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" Der Weg des Arzneimittels bis zur Zulassung"

zusammengestellt von Simone Emonts, Simone Schneider und Sabine Thiel

1.Definition: s.S.19 Formenlehre,Pharmakon

Das Arzneimittel

Nach der juristischen Definition sind Arzneimittel Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen, die dazu bestimmt sind bei Mensch und Tier Krankheiten zu heilen, zu lindern, zu verhüten und zu erkennen. Arzneimittel werden demnach eingeteilt in:

Therapeutika (heilen, lindern)
Prophylaktika (verhüten)
Diagnostika (erkennen).

2.Herstellung und Entwicklung eines Arzneimittels:

2.1. Ziel der Entwicklung neuer Arzneimittel ist es, bessere therapeutische Möglichkeiten zu schaffen. Der günstigste Fall ist dann gegeben, wenn durch das neue Medikament bisher noch nicht heilbare Krankheiten behandelt werden können und zum Erfolg führen.Anderenfalls muß der Hersteller sich damit begnügen, dass er einen Wirkstoff nur verbessert hat und keinen neuen erfunden hat.

2.2. Entwicklung
Die wesentlichen Punkte bei der Entwicklung sind:

Suche nach neuen Wirksubstanzen durch chemische Synthese, Isolierung aus pflanzlichem oder tierischem Material, Standardisierung von Drogen und Drogenextrakten
pharmakologische Prüfungen in Tierversuchen
Entwicklung geeigneter Darreichungsformen
klinische Prüfungen in drei Stufen
Anmeldung beim Bundesgesundheitsamt (BGA) mit Unterlagen über Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
Zulassung und weitere Überwachung der Nebenwirkungen nach der Einführung

Die Entwicklung der Arzneiform beginnt, wenn eine gute Wirksamkeit nachgewiesen werden konnte. Dabei müssen zuerst die pharmakolgischen und toxikologischen Eigenschaften eines Wirkstoffes in Tierversuchen abgeklärt worden sein. Daher ist es auch verständlich, dass vorerst Tests an Tieren durchgeführt werden müssen, ehe man zur Anwendung am Menschen kommt.
Man unterscheidet zwischen einer
I. präklinischen und
II. klinischen Prüfung.

I. Präklinische Prüfung

Hier werden die Prüfsubstanzen zunächst einem ersten pharmakologischen Screening ( to screen = aussieben ) unterzogen.
D. h., dass eine Reihe von Versuchen durchgeführt werden, die dazu beitragen ein Wirkprofil zu er stellen. Neben Untersuchungen am intakten Tier kommen heute zunehmend auch sogenannte Ergänzungsverfahren zum Einsatz. Unter diesem Verfahren versteht man Experimente an Enzymsystemen, isolierten Zellen oder Organen. Als Beispiel läßt sich die Prüfung auf lokale Verträglichkeit am bebrüteten Hühnerei oder der Untersuchung an der Kaninchenkornea durchführen.
Die Ergänzungsverfahren können jedoch niemals die Versuche am intakten Tier ersetzen. Nachdem sich einige Substanzen ( Verbindungen ) bei der richtigen Auswahl der Screening - Untersuchung als erfolgversprechend erwiesen haben und auch die Prüfung auf akute Toxizität ( Giftigkeit ) zufriedenstellend verlief, werden sie dann anschließend auf pharmakologischem Wege geprüft. Dabei werden insbesondere

die Wirkung und das Wirkungsspektrum qualitativ und quantitativ ermittelt
der Angriffspunkt sowie der Wirkungsmechanismus zu klären versucht
die Beeinflussung der verschiedenen Organfunktionen festgestellt
die lokale und allgemeine Verträglichkeit geprüft, sowie
auf toxische Effekte geachtet.

Vor der Erstanwendung des vorgesehenen Stoffes am Menschen, muß dieser auf subaktiver Toxizität geprüft werden (an Tieren) . Ist diese erfolgreich, werden weitere Untersuchungen durchgeführt. Wenn die Tierversuche ein positives Ergebnis liefern, wobei eine hohe Wahrscheinlichkeit darin besteht, dass die geprüfte Substanz therapeutisch oder diagnostisch am Menschen angewendet werden kann und Neuerungen (Vorteile) gegenüber bestehenden Verbindungen aufweisen kann, dann können klinische Prüfungen vorgenommen werden.
Es stellt sich nun die Frage nach der Übertragbarkeit von Tierversuchen auf den Menschen. Die Übertragung von Tierversuchen, die die Organfunktionen betreffen sind zum Teil besser als angenommen; z.B. ein Stoff, der bei einem Tier die Herzfrequenz erhöht, kann auch bei Menschen eine Herzfrequenzerhöhung auslösen.
Als nächstes läßt sich die Frage nach den Nebenwirkungen stellen. Durch Tierversuche können nicht alle Unsicherheiten beseitigt werden. Trotz dieser teilweise negativen Einschränkungen ist die Durchführung von Tierversuchen eine unverzichtbare Vorbedingung für die Anwendung einer Prüfsubstanz am Menschen, da erst damit die Risiken auf ein annehmbares Maß reduziert werden können.

II. Klinische Prüfung

Die Erfolge, die der Mensch und die gesamte Menschheit mit solch einem Experiment erzielt, müssen größer sein als die damit verbundenen Risiken der Versuchsperson, damit die Prüfung eines Arzneimittels am Menschen erlaubt ist. Die klinischen Prüfungen werden in drei Phasen unterteilt:
Phase I:
Erste Anwendung eines Wirkstoffes am Menschen, die in der Regel an gesunden Probanden (Versuchspersonen) mittleren Alters erfolgt.
In dieser Phase werden

die Wirkstoffe auf Verträglichkeit geprüft,
Versuche durchgeführt, ob die Reaktionen aus den Tierversuchen auch bei Menschen stattfinden
Dosierungsrichtlinien für die weitere klinische Prüfung erstellt.

Rechtfertigen die Ergebnisse der Phase I die weitere Untersuchung der Substanz, folgt Phase II.

Phase II:
Erste Prüfungen zur Wirksamkeit und relativen Ungefährlichkeit an einer begrenzten Zahl von stationären Patienten, die an der Krankheit leiden, für deren Therapie das Prüfpräparat vorgesehen ist. Es nehmen zwischen 5O und 3OO Patienten teil.
Der Prüfungsplan muß so gestellt sein, dass die Ergebnisse effektive weiterzuverarbeitende Daten liefern, z.B. die Wirkungsintensität. Diese Daten stellen die Grundlage für die nächste Phase dar. Noch in der zweiten Phase wird Dosierung festgelegt. Nach Beendigung der Phase II muß wieder entschieden werden, ob eine weitere Entwicklung der Prüfsubstanz erfolgen soll oder nicht.

Phase III:
Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit. Diese Phase erfordert Versuche an einer großen Zahl von Patienten (Stichprobe). Deshalb werden die Studien meist an verschiedenen Stellen nach gleichem Prüfplan an einer größeren Menge von Patienten durchgeführt. Vergleichsprüfungen mit anderen Elementen müssen ebenfalls durchgeführt werden. Bei chronischen Erkrankungen müssen die Patienten mehrere Monate behandelt werden.
Neben Klinikärzten können auch niedergelassene Ärzte in die Prüfung einbezogen werden.

3. Zulassung:

Nach Beendigung der Phase III werden die Prüfungsunterlagen dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte vorgelegt. Grundlage für die Anforderungen an den Antrag auf Zulassung oder Registrierung und der erforderlichen Dokumentationen sind die §§ 22 bis 26 AMG. Dort werden Angaben über die Bestandteile des Arzneimittels nach Art und Menge, Darreichungsform, Wirkungen, Nebenwirkungen, Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und über die Dosierung gefordert. Außerdem werden dort Angaben über die Herstellung, Kontrollmethoden und Dauer der Haltbarkeit verlangt. Ebenfalls muß man die Ergebnisse den analytischen, pharmakologisch-toxikologischen sowie klinischen Prüfungen vorlegen.
Aus der Sammlung physikalisch-chemischer Daten (analytisches Gutachten) muß hervorgehen, ob das Arzneimittel eine angemessene Qualität aufweist und ob die vorgeschlagenen Kontrollmethoden dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen. Beim Nachweis der Qualität sind, sofern für das jeweilige Arzneimittel zutreffend, die Forderungen und Vorschriftendes DAB (Deutsches Arzneibuch) zu erfüllen. Dort heißt es: " Das Arzneibuch ist eine Sammlung anerkannter pharmazeutischer Regeln über Qualität, Prüfung, Lagerung, Abgabe und Bezeichnung von Arzneimitteln." Das Arzneibuch enthält auch Anforderungen an die Beschaffenheit von Behältnissen und Umhüllungen. Wenn ein Ausgangsstoff nicht im DAB beschrieben ist, kann der Hersteller jedoch auf die Arzneibücher anderer Länder verweisen. Hierbei können vom Antragsteller zusätzliche Spezifikationen und Prüfverfahren verlangt werden.
Der Bundesminister erläßt nach Anhörung von Sachverständigen aus der medizinischen und pharmakologischen Wissenschaft und Praxis mit Zustimmung des Bundesrates allgemeine Verwaltungsvorschriften über die von der zuständigen Bundesoberbehörde an die analytische, pharmakologisch - toxikologische und klinische Prüfung sowie an die Rückstandsprüfung zu stellenden Anforderungen. Die Vorschriften werden immer auf den neuesten wissenschaftlichen Stand gebracht. Auch Tierversuche sind durch andere Prüfungsverfahren zu ersetzen. Die zuständige Bundesoberbehörde und die Kommissionen haben diese Arzneimittelprüfungsrichtlinien anzuwenden.

Quellen:

( 1 ) HÜGEL /FISCHER /KOHM : Pharmazeutische Gesetzeskunde, Deutscher Apotheker Verlag,
Stuttgart, S. 186ff

( 2 ) U. SCHÖFFLING-KRAUSE: Arzneiformenlehre, Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart, S. 19

( 3 ) E. MUTSCHLER: Arzneimittelwirkungen, wissen. Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, S. 1O5 ff

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