Kapitel 34: Neurogenetik

34.3.2.14 Die Frage nach der Spezifität des R7-Pathways

Die Determination der R7-Zelle lieferte ein gutes Modell für die Spezifizierung der Zellen im Auge. Man ging davon aus, daß in den anderen Zellen ähnliche Systeme operieren, um das jeweilige Zellschicksal zu bestimmen, und daß die bereits determinierten Zellen das Schicksal der noch undifferenzierten direkten Nachbarzellen durch die Aktivierung unterschiedlicher Signaltransduktionswege festlegen. Mit der Zeit akkumulierte aber eine Menge von Daten, die sich mit diesem Modell nur schwer vereinbaren ließen. So zeigte es sich z.B. sehr bald, daß zwar Sevenless nur für die Determination der R7-Zelle benötigt wird, der Ras-MAPK-Signalweg jedoch bei der Ausbildung aller Photorezeptoren eine essentielle Rolle spielt. Weiterhin wurde gezeigt, daß die gezielte Überexpression von rough in R7-Vorläufern deren Differenzierung zu R2- oder R5-Zellen zur Folge hat, obwohl die Induktion nach wie vor durch Sevenless erfolgt. Das bedeutet, daß Sevenless durch Veränderung der Kernfaktoren auch andere Zellschicksale induzieren kann.

Weitere interessante Aspekte, die die Spezifität des Rezeptor-Tyrosinkinase-Signals betreffen, lieferten Versuche mit dem Drosophila-EGF-Rezeptor (DER). DER ist wie Sevenless eine Rezeptor-Tyrosinkinase. Die Signalleitung erfolgt ebenso über den Ras-MAPK-Pathway und endet im Kern. Es gibt zwei Liganden von DER, Spitz und Argos. Das Transmembranprotein Spitz ist ein TGF-a-Homolog (Transforming Growth Factor alpha). Auf seiner extrazellulären Seite trägt es ein EGF-Motiv. Die Aktivierung von Spitz erfolgt über eine posttranslationale Modifikation, nämlich über die proteolytische Abspaltung der extrazellulären Domäne. Sie stellt den diffusiblen, aktiven DER-Liganden dar. Der zweite Ligand, Argos, nimmt unter den Liganden der Rezeptor-Tyrosinkinasen eine Sonderstellung ein. Argos ist der einzige bekannte natürliche Ligand einer Rezeptor-Tyrosin-Kinase, der seinen Rezeptor inhibiert. Das bedeutet, daß es nach der Bindung von Argos an den Rezeptor nicht zur Aktivierung einer Signalkaskade kommt. Auch Argos besitzt ein EGF-Motiv und ist, genau wie Spitz, ein diffusibler Faktor. Sie unterscheiden sich jedoch in ihrem Diffusionsradius. Spitz diffundiert nur über eine sehr kurze Strecke, wahrscheinlich nicht weiter als über einen Zelldurchmesser. Argos hingegen kann über mehrere Zellreihen hinweg diffundieren. Des weiteren ist die argos-Expression von der Aktivität des DER-Rezeptors abhängig. Somit besteht eine negative Rückkopplungsschleife.

DER-mutante Klone differenzieren niemals zu Photorezeptoren. Durch die Blockierung des DER-Signals zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Ommatidienentwicklung kann die Differenzierung eines jeden Zelltyps verhindert werden. Umgekehrt bewirkt die künstliche Aktivierung von DER die Ausbildung von überzähligen Zellen eines jeweiligen Typs, wiederum abhängig vom Zeitpunkt der Induktion des Signals. Die repetitive Aktivierung von DER kann die Differenzierung von allen verschiedenen Zelltypen im Komplexauge induzieren.

Es scheint deshalb so, als führe nicht die Aktivierung verschiedener Signalkaskaden zur Induktion der unterschiedlichen Zellen im Auge, sondern die wiederholte Aktivierung nur eines Signalweges. Damit kann das Signal nicht für die Spezifizierung der Zelltypen verantwortlich sein, sondern lediglich einen zeitlichen Trigger darstellen, der eine Induktion bewirkt. Je nachdem, wann eine Zelle diesen Befehl erhält, und somit abhängig davon, was die Zelle bis dahin bereits "an Erfahrungen" gesammelt hat, wird dieses Signal anders interpretiert, etwa wegen des Vorhandenseins unterschiedlicher Transkriptionsfaktoren.

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