Kapitel 34: Neurogenetik

34.4.2.7 Ein verhaltensbiologisches Paradigma führt zur Entdeckung von ligandenspezifischen Rezeptoren

Während molekularbiologische Experimente sowohl in Säugern als auch in C.elegans zahlreiche putative Rezeptoren für Geruchsstoffe identifizierten, ergab keines dieser Exprimente Hinweise darauf, welche Art von Liganden von den jeweiligen Rezeptoren mit hoher Affinität gebunden oder "erkannt" werden. Ablationsexperimente in C.elegans erbrachten Hinweise darauf, welche Neurone für chemotaktische Reaktionen definierter Reizqualitäten verantwortlich sind, was die Voraussetzungen dafür schuf, mit verhaltensbiologischen Versuchsaufbauten nach genetischen Defekten der Chemorezeption zu suchen. In mehreren Mutagenese-Screens wurden zahlreiche Mutanten mit defekter olfaktorischer Reaktion gefunden, sogenannte odr-Mutationen. Einige dieser Mutationen führen zu relativ unspezifischen Defekten, während andere sehr spezifische Ausfälle von Reaktionen auf bestimmte Substanzen zeigen. Eine davon ist odr-10, welcher die Reizantwort spezifisch für den Lockstoff Diacetyl fehlt. Analyse des Gens und seines hypothetischen Proteinproduktes zeigte, daß es sich auch hier um ein Serpentinen-Protein mit vermutlich G-Protein bindenden Eigenschaften handelt, das ausschließlich in den beiden Neuronen exprimiert wird, die sich bereits in Ablationsexperimenten physiologisch als Rezeptorneurone für Diacetyl erwiesen hatten. Für die Expression dieses Rezeptors ist ein zweites Gen notwendig, das in einem der Screens als olfaktorische Mutation odr-7 identifiziert worden war. Dieses Gen codiert für einen Transkriptionsfaktor und ist wahrscheinlich für die Expression aller Membranrezeptoren in den beiden Neuronen verantwortlich. Damit sind zum ersten Male sowohl der Rezeptor für einen definierten Liganden wie auch eines der übergeordneten Kontrollgene bekannt, was einen guten Ausgangspunkt für die tiefgreifende Analyse eines genetischen Netzwerkes bietet.

Grundsätzlich ist es überraschend, wie wenige Rezeptorgene aus einer offenbar sehr großen Familie mit den Mitteln der Formalgenetik gefunden wurden. Wie bereits zu Beginn dieses Kapitels erwähnt, geht die klassische Mutagenese von der Ein-Gen-ein-Enzym-Hypothese aus oder in Erweiterung dieses Dogmas: ein Gen, eine Funktion. Redundante Gen-Netzwerke oder Gene mit überlappender Funktion können auf diese Weise entweder gar nicht oder nur mit Schwierigkeiten identifiziert werden. Wie sich sowohl durch physiologische Experimente, als auch durch Transformation mit klonierten Rezeptorgenen herausstellte, haben Membranrezeptoren ein breites Bindungsspektrum für verschiedene Substanzen. Die eigentliche Geruchsqualität stellt damit wahrscheinlich eine Frage der Bindungsaffinität und Sättigung solcher Rezeptoren mit Liganden dar, die bei den Mutagenese-Screens nicht immer berücksichtigt wurde, bzw. kontrolliert werden kann.

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