Kapitel 34: Neurogenetik

34.5.5.2 cAMP und Lernprozesse bei Aplysia

Wenn bei Aplysia der Siphon mechanisch gereizt wird, werden die Kiemen reflexartig eingezogen. Dieses Verhalten zeigt Habituation, d.h. bei wiederholter Reizung wird die Reaktion schwächer. Der Kiemenrückzugsreflex kann auch sensibilisiert werden, z.B. durch mechanische Reizung am Kopf oder durch elektrische Reizung am Schwanz. Habituation und Sensibilisierung gehen auf reizinduzierte Veränderungen im Nervensystem der Schnecke zurück. E. Kandel und Mitarbeiter nutzten die enorme Größe der Neurone von Aplysia sowie die einfache Verdrahtung des Kiemenrückzugsreflexes (Abb. 34-76) für detaillierte physiologische Untersuchungen dieser Veränderungen aus. Sie fanden so heraus, daß bei Habituation die Transmitterausschüttung von der Siphonsinneszelle auf das Motoneuron vermindert und bei Sensibilisierung erhöht ist. Diese nicht assoziativen Lernformen können also bei Aplysia allein durch Veränderungen auf präsynaptischer Seite erklärt werden.

Nach Sensibilisierung fanden Kandel und Mitarbeiter eine Erhöhung der Serotonin- und cAMP-Konzentration im gesamten Abdominalganglion. Experimentelle Serotoningabe konnte die sensibilisierende Wirkung eines Elektroschocks inklusive der cAMP-Konzentrationserhöhung imitieren. Die gleiche Arbeitsgruppe konnte auch zeigen, daß bei hohen cAMP-Konzentrationen K+-Kanäle durch Phosphorylierung mittels der Proteinkinase A verschlossen werden. Die Konsequenz hiervon ist, daß Aktionspotentiale länger dauern, was zu vermehrtem Ca2+-Eintritt durch spannungsabhängige Ca2+-Kanäle und somit zu einer verstärkten Transmitterausschüttung führt. Die geschilderte Sensibilisierung ist klassischer Konditionierung insofern ähnlich, als ein sensorischer Input die Reaktion auf einen anderen verändert. Aber klassische Konditionierung beinhaltet mehr, nämlich daß der konditionierende Reiz und die Belohnung (oder Bestrafung) zeitlich kurz aufeinander erfolgen, damit eine kausale Verknüpfung hergestellt werden kann. Tatsächlich konnte gezeigt werden, daß auch der Kiemenrückzugsreflex konditionierbar ist. Nur nachdem der US (auf den Schwanz) gleichzeitig oder kurz nach dem CS (auf den Siphon) gegeben wurde, konnte der CS den Kiemenrückzugreflex allein auslösen. Der vorgeschlagene molekulare Mechanismus für die Reaktionsverstärkung bei dem zeitlichen Zusammentreffen von CS und US in diesem Modellsystem ist relativ einfach. Er setzt nur voraus, daß die Adenylatcyclase durch Ca2+/Calmodulin aktivierbar ist. Wenn dann ein Aktionspotential mit präsynaptischer Facilitation zusammentrifft, wird die Adenylatcyclase aktiviert und die cAMP-Konzentration besonders hoch getrieben (Abb. 34-77), was zu dauerhaften zellulären Veränderungen führen kann. Molekular findet in diesem Modell die Assoziation zweier Reize an der Adenylatcyclase statt. Logisch handelt es sich um eine Art UND-Gatter: Nur wenn die Adenylatcyclase durch das G-Protein UND Ca2+/Calmodulin stimuliert wird, wird die cAMP-Konzentration eine kritische Höhe erreichen.

Einer der wichtigsten Effekte, die durch cAMP vermittelt werden, ist die Aktivierung der cAMP-abhängigen Proteinkinase (PKA), ein Tetramer aus zwei regulatorischen und zwei katalytischen Untereinheiten. Die Bindung von zwei cAMP-Molekülen an jede der beiden regulatorischen Untereinheiten (R) bewirkt die Dissoziation und damit die Aktivierung der katalytischen Untereinheiten (C). Bei Entzug von cAMP reassoziiert das Holoenzym wieder. Zwei Prozesse können auf die dissoziierten regulatorischen Untereinheiten modifizierend einwirken und somit zu Memory-Effekten führen: Phosphorylierung und partielle bzw. vollständige Proteolyse. Die R-Untereinheit ist selbst Substrat der katalytischen Untereinheit. Nach Phosphorylierung verläuft bei Entzug von cAMP die Reassoziation langsamer, so daß die Aktivitätserhöhung der PKA noch Minuten nach cAMP-Entzug nachklingt. Im Falle der Langzeit-Sensibilisierung bei Aplysia, die über Tage andauert, kommt es zum proteolytischen Abbau der freien regulatorischen Untereinheit. So wird das Verhältnis R/C verkleinert und damit die PKA-Aktivität langfristig erhöht.

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