34.5.5.3 CREB-Aktivatoren erhöhen die Lernleistung

Wenn für die längerfristige Speicherung von Information Genexpression notwendig ist, muß es eine Signalkette geben, die in den Zellkern führt.

Entscheidende Hinweise auf die Natur dieses Pathways brachten Experimente, die zeigten, daß eine Klasse von Transkriptionsfaktoren, die als downstream Komponenten des cAMP Signalwegs bekannt waren, ebenfalls an Lernmechanismen beteiligt sind. Dabei handelt es sich um die CREB/ATF-Familie von bZIP-Transkriptionsfaktoren. CREB-Proteine (cAMP-responsive-element-binding-proteins) binden als Homo- oder Heterodimere an sogenannte CRE-Sequenzen (cAMP-responsive-elements) der DNA. Appliziert man z.B. mittels Mikroinjektion kurze Sequenzen in den Kern, die CRE-Sequenzen tragen, findet die Konsolidierung von Lerninhalten nicht mehr statt, da CREB-Proteine absorbiert werden.

Ähnlich wie bei den HLH-Transkriptionsfaktoren gibt es auch bei dieser Familie zwei funktionelle Klassen, nämlich Aktivatoren und Repressoren. Die Mitglieder beider Klassen besitzten die bZIP-Domäne und können an die DNA binden. Sie unterscheiden sich jedoch in ihrer Fähigkeit zur Transaktivierung. Entsprechende Aktivator/Repressor-Paare hat man mittlerweile bei Aplysia, Drosophila und Maus nachgewiesen. Das stöchiometrische Verhältnis von Aktivator zu Repressor (A/R-Faktor) ist von entscheidender Bedeutung für die Funktion. Beinflußt man das Verhältnis z.B. durch künstliche Überexpression von CREB-Aktivatoren oder durch Injektion von Antikörpern gegen CREB-Repressoren kann man beobachten, daß Lerninhalte, die normalerweise erst nach 5 zeitlich getrennten Trainingseinheiten zu Langzeitveränderungen führen, bereits nach einmaligem Training denselben Effekt verursachen.

Umgekehrt bewirkt eine Verschiebung zugunsten der CREB-Repressor-Isoform, z.B. durch die transgene Fehlexpression, eine Blockierung von normalerweise stattfindenden Lernprozessen.

In vivo scheint das Aktivator/Repressor-Verhältnises durch den Ubiquitin-vermittelten, proteolytischen Abbau von CREB-Repressor Isoformen reguliert zu werden. Es überrascht deshalb nicht, daß eines der bei Lernprozessen aktivierten immediate-early Genprodukte von Aplysia die Ubiquitin C-terminale Hydrolase ist. Antikörperinjektion gegen dieses Protein resultiert in einer Verschlechterung des normalen Lernverhaltens.

CREB-Proteine sind auch im inaktiven Zustand im Kern lokalisiert. Die Aktivierung erfolgt ähnlich wie bei Jun/Fos bZIP-Transkriptionsfaktoren über Phosphorylierung. Verschiedene CREB-Proteine haben Consensussequenzen für Kinasen, wie z.B. MAP-Kinase, Ca2+/Calmodulin-abhängige Kinase II und eben auch für die cAMP-abhängige PKA. Wie bereits anfangs erwähnt, erfolgt die Aktivierung der PKA über die Dissoziation der katalytischen Untereinheiten. Man konnte nachweisen, daß diese in den Kern wandern und dort eine Serin-Phosphorylierung von CREB-Proteinen vornehmen. In transgenen Mäusen, die eine dominant-negative Form der katalytischen Untereinheit der PKA tragen, wurde eine drastische Herabsetztung des Lernvermögens festgestellt. Auch bei Drosophila führten solche Experimente zu vergleichbaren Resultaten.

Der Befund, daß die Überexpression von CREB-Aktivatoren die Lernleistung so verbessert, daß eine Fliege nach einmaliger Paarung des bedingten mit dem unbedingten Reiz die Assoziation geknüpft hat, ist spektakulär. Es ist natürlich erlaubt zu fragen, warum die Natur solche Superlerner nicht selektiert hat. Entsprechende Mutanten hat es sicherlich millionenfach gegeben. Die Antwort dürfte auch diejenigen enttäuschen, die aufgrund der dargestellten Befunde bereits dabei waren, die „Gedächtnispille“ für Schüler zu konzipieren: „Lernen beim ersten Mal“ öffnet dem Zufall Tür und Tor. Das kausale Zusammentreffen zweier Ereignisse kann von rein zufälligem Zusammentreffen nicht mehr unterschieden werden. Assoziatives Lernen würde seinen Sinn verlieren.

Wenig weiß man über Gene, die durch die Aktivität von CREB induziert werden. Auch ein weiteres Problem blieb bislang unbehandelt: Ein Neuron hat 1-10.000 Synapsen. Es würde funktionell wenig Sinn machen, wenn die Aktivität von wenigen Synapsen, die die Aktivierung von CREB hervorrufen, eine unspezifische Verstärkung aller Synapsen der Zelle zur Folge hätte. Wie kann also die Genexpression im Zellkern gezielt auf eine oder wenige Synapsen wirken? Es ergeben sich zwei theoretische Möglichkeiten:

• Produkte aus dem Zellkern werden gezielt nur an die synaptischen Verbindungen transportiert, die besonders aktiv sind.
• Produkte aus dem Zellkern gehen an alle Synapsen, entfalten aber nur dort eine Wirkung, wo eine Synapse für eine Veränderung kompetent ist.

Die im folgenden beschriebenen Befunde unterstüzten das zweite Modell.