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Die PAM-Matrizen wurden erstellt, indem eng-verwandte Sequenzen, die sich nur in 1% der Aminosäuren voneinander unterscheiden, miteinander verglichen wurden.
In der Terminologie dieses Systems differieren die benutzten Sequenzen um 1 PAM, was einem durchschnittlichen Austausch von einem Prozent der Aminosäuren entspricht. Daraus wurden dann Matrizes extrapoliert für Distanzen von 250 PAM (PAM250-Matrix) oder 200 PAM (PAM200-Matrix). Bei größeren evolutionären Abständen können an einer Position in der Sequenz nacheinander zahlreiche Substitutionsereignisse aufgetreten sein. Deshalb sind PAM-Werte größer als 100 zulässig.
Für Vergleiche entfernt-verwandter Sequenzen sollte eine PAM-Matrix mit höherem Index gewählt werden, für Vergleiche nah-verwandter Sequenzen eine mit niedrigerem Index. Die PAM250 war lange Zeit die für Homologiestudien am meisten eingesetzte Austauschmatrix.