Kapitel 34: Neurogenetik

34.3.4.3 Differentielles Spleißen verleiht Adhäsionsmolekülen eine große Vielfalt

NCAM (Abb. 34-46), das meistuntersuchte neuronale Adhäsionsmolekül bei Vertebraten, bewirkt homophile Zell-Zell-Adhäsion und spielt in mehreren Funktionszusammenhängen eine Rolle, z.B. bei der Bündelung von Axonen, bei der Kontaktführung von Wachstumskegeln entlang von Gliafortsätzen und bei der Bildung der Nerv-Muskelsynapsen. NCAM existiert in mehreren Isoformen. Die strukturelle Heterogenität wird primär durch alternatives Spleißen hervorgerufen (Abb. 34-50).

In SDS-Gelen ergeben sich drei verschiedene Banden entsprechend den Molekülmassen 120, 140 und 180 kDa. Die niedrigeren Molekülmassen beruhen auf einer sukzessiven Verkürzung des Carboxylendes. NCAM180 besitzt eine intrazelluläre und eine Transmembrandomäne. Dem NCAM120-Molekül fehlen beide; es ist jedoch kovalent an die Membran durch Phosphatidylinositol gebunden. Inzwischen ist beim Menschen auch noch eine vierte, noch kürzere Isoform gefunden worden, die sezerniert wird. Die verschiedenen NCAM-Formen sind gewebespezifisch, so findet sich z.B. NCAM180 in Neuronen, NCAM140 in Neuroblasten und Myoblasten, während NCAM120 gliaspezifisch ist.

In den letzten Jahren ist deutlich geworden, daß die Einteilung der Isoformen der NCAM-Moleküle nach der Molekülmasse den wirklichen Verhältnissen noch nicht gerecht wird. Praktisch gleichschwere Isoformen können sich in der Aminosäuresequenz deutlich unterscheiden. So ist von W. Wille und Mitarbeitern bei der Maus die Existenz von bis zu 192 Isoformen mit unterschiedlicher Aminosäuresequenz postuliert worden. Die Ursache hierfür wie auch für das Entstehen der unterschiedlichen Moleküllängen ist differentielles Spleißen. Molekulargenetische Analysen beim Menschen, beim Huhn und bei Mäusen haben gezeigt, daß das NCAM-Gen sehr groß ist (50-80 kb) und aus mindestens 25 Exons besteht (Abb. 34-50). Hiervon sind nur 14 immer am Aufbau des Proteins beteiligt, die anderen Exons können unabhängig voneinander eingesetzt werden. Dementsprechend sind viele Exonkombinationen möglich. Die spezifischen Funktionen der Spleißformen werden im einzelnen zur Zeit intensiv erforscht. Deutlich wird, daß sie modulatorischen Einfluß auf Eigenschaften des Moleküls haben. Das für nur 10 AS codierende VASE-Exon z.B. hemmt das Axonwachstum auf NCAM-haltigen Membranen.

Gewebespezifisches Spleißen zeigt auch das Neuroglian-Gen in Drosophila, welches mindestens zwei verschiedene mRNAs herstellt. Die beiden Proteine unterscheiden sich nur in der Länge des cytoplasmatischen Molekülteils. Die Funktion der intrazellulären Domäne ist noch unklar. Die längere Form wird von Neuronen im ZNS und von einigen Stützzellen im PNS gebildet, während die kürzere Variante weniger spezifisch auch in nichtneuronalen Geweben wie in Imaginalscheiben und auf Gliazellen vorkommt. Es ist möglich, daß die kürzere Neuroglian-Variante die Rolle eines allgemeinen Zelladhäsionsmoleküls bei der Morphogenese diverser Gewebe spielt, während die längere Version als neuronspezifisches Adhäsionsmolekül fungiert.

Für das Vertebraten-Neuroglian-Homologon L1 und manch andere CAMs sind bisher nur eine Form bekannt geworden. Trotzdem muß differentielles Spleißen von mRNAs für Zelladhäsionsmoleküle als ein wichtiger Mechanismus zur Herstellung der neuronalen Diversität angesehen werden.

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