34.5.5.4 Genetische Trennung struktureller und funktioneller Plastizität

Bei Aplysia kommt es bei Axonen mit aktiven Synapsen zu einer Internalisierung des Adhäsionsmoleküls ApCAM, dem Homolog von NCAM und Fas II (Kap. 34.3.4.2). Das bedeutet, daß die Adhäsionsmoleküle, die auf der Oberfläche der Axone in der Plasmamembran sitzen, endocytiert und später proteolytisch abgebaut werden. Gleichzeitig kommt es zu einer verminderten Neusynthese von ApCAM, was letztlich zur Folge hat, daß nach synaptischer Aktivität weniger Zelladhäsionsmoleküle zu Verfügung stehen.

Was ist der Sinn dieser verminderten Adhäsivität der Axonendigungen?

Eine Vermutung war, daß die Möglichkeit zur morphologischen Umgestaltung von Synapsen davon abhängen könnte, wie stark die Axonendigungen miteinander „verklebt“ (faszikuliert) sind. Somit wäre eine Verringerung der Adhäsivität notwendig, damit neue synaptische Verbindungen „aussprossen“ können.

Die Arbeitsgruppe von Corey Goodman in Berkeley konnte bei Drosophila tatsächlich ein entsprechendes Phänomen beobachten und zeigen, daß sich synaptische Plastizität in eine strukturelle und eine funktionelle Komponente gliedern läßt, daß diese Komponenten genetisch separierbar sind und daß beide zur Verstärkung von Synapsen notwendig sind. Ihre Untersuchungen wurden an der neuromuskulären Synapse von Drosophila durchgeführt. Es gibt berechtigte Hoffnung, daß sich die Ergebnisse prinzipiell auch auf das ZNS übertragen lassen und daß diese Mechanismen auch in Säugergehirnen verwendet werden.

Drosophila-Mutanten, die eine verminderte fasciclin-II-Expression aufweisen, haben größere synaptische Terminalien (mehr synaptische Endköpfchen, Boutons) auf den Muskelendplatten als wildtypische Fliegen. Jedoch ist die Aktivität der einzelnen Boutons geringer, was sich in einer geringeren Transmitterausschüttung äußert. Die zur Verfügung stehende Transmittermaschinerie ist von der Mutation nicht betroffen, sie wird lediglich auf mehr synaptische Boutons verteilt. Somit kommt es in den fas II-Mutanten zwar zu einem vermehrten Aussprossen der axonalen Terminalien, was einer strukturellen Veränderung entspricht, nicht aber zur funktionellen Verstärkung der Synapsenaktivität.

Es gibt noch weitere Mutanten, die eine geringere Expression von fasciclin II aufweisen. In ether-a-gogo-; shaker-Doppelmutanten sind K+-Kanäle defekt, was sich in permanent erhöhter synaptischer Aktivität äußert. Die dunce-Mutante wurde bereits erwähnt, sie weist aufgrund einer defekten Phosphodiesterase einen erhöhten cAMP Spiegel auf. In beiden Mutanten wird weniger Fas II gefunden: Die erhöhte synaptische Aktivität führt zu einer Deregulation des Zelladhäsionsmoleküls und damit zum Sprießen der Terminalien. Wird die Fasciclin II-Dosis durch die Aktivierung eines hitzeschockabhängigen fas II-Transgens auf den normalen Level angehoben, reduziert sich die synaptische Aktivität auf ein normales Maß. Das bedeutet zusammen mit den Mutantendaten, daß die Verringerung der Fasciclin II-Menge und damit das Sprießen der Axonterminalien notwendig für die gesteigerte synaptische Aktivität ist.

Die Verringerung der Menge von Zelladhäsionsmolekülen bewirkt jedoch nur eine strukturelle Verstärkung der Synapsen. Welcher Faktor ist für die funktionelle Verstärkung zuständig? Hier konnte gezeigt werden, daß die Aktivierung von CREB das fehlende Kettenglied ist. Die transgene Expression einer CREB-Repressor-Isoform in der dunce-Mutante unterdrückt die gesteigerte synaptische Aktivität (und somit die funktionelle Plastizität), nicht jedoch das vermehrte Aussprossen. Die Expression einer CREB-Aktivator-Isoform in der fas II hypomorphen Mutante, bewirkt zusätzlich zum vermehrten Aussprossen auch eine gesteigerte Aktivität. Die Fehlexpression auf wildtypischem Hintergrund zeigt hingegen keine Wirkung.

Somit wurde gezeigt, daß zwei unterschiedliche Mechanismen eingeleitet werden müssen, um eine synaptische Verbindung in spezifischer Weise zu stärken. Nur die Synapsen solcher Axonterminalien werden durch die von CREB initiierte Genkaskade verstärkt, die aufgrund ihrer Aktivität Adhäsionsmoleküle herunterreguliert und sich durch Wachstum vergrößert haben (Abb. 34-78).