3.1.7 Synapsen Teil II
3.1.7.3 Neurotransmitter

 

Die Neuronen im Nervensystem unterscheiden sich dadurch, welchen Neurotransmitter sie in der synaptischen Endigung produzieren. Die mehr als 100 Neurotransmitter in den Organismen kann man in 2 Hauptgruppen einteilen:

  1. Niedermolekulare Monoamine und
  2. Peptide (Neuropeptide).

Die niedermolekularen Neurotransmitter werden im Endknöpfchen hergestellt, die Peptide im Soma des Neurons (an den Ribosomen) und dann zum Endknöpfchen transportiert. Die Neuropeptide besitzen eine länger anhaltende Wirkung als die niedermolekularen Neurotransmitter und wirken oft mit den niedermolekularen zusammen und modulieren deren Wirkung in bestimmten funktionellen Bereichen des Nervensystems (meist ZNS).

Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin werden auch Katecholamine genannt. Adrenalin wird nicht im ZNS sondern in der Nebenniere gebildet. Synapsen mit Acetylcholin werden auch cholinerg, solche mit Katecholaminen adrenerg genannt.

Im vegetativen Nervensystem findet man im Parasympathicus Acetylcholin und im Sympathicus Noradrenalin.

Wichtige niedermolekulare Neurotransmitter

Neurotransmitter
Eigenschaften
Acetylcholin
  • Synapsen an allen Muskelzellen und im Gehirn;
  • excitatorisch an nicotinischen Rezeptoren, inhibitorisch an muskarinischen Rezeptoren;
  • Wird aus Actetyl-CoA und Cholin hergestellt; Cholin dient auch zur Herstellung von Phospholipiden der Membranen
GABA
( = g-Aminobuttersäure)
  • wichtigster inhibitorischer Neurotransmitter im Gehirn
  • immer inhibitorisch,
  • wird aus Glutaminsäure hergestellt ( mit Vitamin B6)
  • wird durch GABA-Transaminase abgebaut
  • wichtigster Rezeptor ist GABA-a, Liganden-gesteuert, bewirkt Chlorideinstrom
Glutaminsäure
  • wichtigster exzitatorischer Transmitter im Gehirn
  • immer excitatorisch
  • wichtige Aminosäure im Gesamtstoffwechsel
  • wichtigste Rezeptoren sind NMBA (Ca2+-Einstrom) und AMPA-Rezeptoren (Na+-Einstrom)
Dopamin
  • wichtige Rolle im höheren ZNS bei Bewegungssteuerung, Gefühl, abstraktem Denken, Verhaltensplanung, Gedächtnis
  • wird aus aus der Aminosäure Phe über Tyr hergestellt
  • der Rezeptor ist G-Protein-gesteuert
Serotonin
  • Neurotransmitter des Gehirns für u.a Thermoregulation, Sexualverhalten oder Schlaf
  • wird aus der Aminosäure Tryptophan hergestellt
  • wichtiger Rezeptor 5HT-1a ist G-Protein-gesteuert
Noradrenalin
  • wichtiger Neurotransmitter im Gehirn bei der Streßbewältigung; regt Herzschlag, Blutdruck und Atmung an
  • Wirkt als Hormon, wenn von der Nebenniere produziert
  • wird aus aus der Aminosäure Phe über Tyr hergestellt
  • der Rezeptor ist G-Protein-gesteuert
  • Abbau durch Enzym COMT

Es gibt auch noch andere Aminosäuren wie Glycin und Asparaginsäure die als Neurotransmitter wirken.

Einige Neuropeptide als Neurotransmitter

Neuropeptid
Eigenschaften
Struktur
Neurotensin
  • wird im Hypothalamus, der Hypophyse und im Verdauungstrakt gefunden
  • ist an der Thermoregulation und Hormonfreisetzung in der Hypophyse un der Aktivität der Bauchspeicheldrüse beteiligt

Tredekapeptid (13 AS):

NH2-Glp-Leu-Tyr-Glu-Asn-Lys-Pro-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu-COOH

Somatostatin
  • stimuliert Ca2+-aktivierte K+-Ionenkanäle u.a. in der Hypophyse, im Gehirn und Pankreas
Tetradekapeptid (14 AS):
NH2-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-COOH
Motilin
  • Wirkt auf den Darm und aktiviert Ca2+ Kanäle in glatter Muskulatur

Peptid aus 22 Aminosäuren:

NH2-Phe - Val - Pro - Ile - Phe - Thr - His - Ser - Glu - Leu - Gln - Lys - Ile - Arg - Glu - Lys - Glu - Arg - Asn - Lys - Gly - Gln-COOH

3.1.7.4 Beeinflussung der Synapsenfunktion

Es gibt viele verschiedene Möglichkeiten die Synapsenfunktion zu beeinflussen. Alle Vorgänge und Strukturen der Synapse können individuell beeinflußt oder blockiert und so die Weiterleitung der Erregung verhindert oder moduliert werden.

Viele Nervengifte (Neurotoxine), Drogen und Medikamente können synaptische Vorgänge beeinflussen oder blockieren. Daraus resultieren neurologische Krankheiten, mentale Problemzustände oder der Tod. Ausführliches dazu finden Sie u.a. hier: http://www.rci.rutgers.edu/~lwh/drugs/chap06.htm. Die Wirkung im Gehirn läßt sich durch z.B. Fluoreszenzspektroskopie oder PET (Positron emission tomography) aufklären. Hier zwei Beispiele:

 

Im oberen linken Bild sind verschiedene Gehirnbereiche gezeigt, an denen THC (Hauptwirkstoff in Marihuana) wirkt. Die rechte Abbildung zeigt ein PET-Bild eines normalen Gehirnstoffwechsels und unter Kokaineinwirkung. Das Bild zeigt den maximalen Glucoseverbrauch (rot) und damit den Energieverbrauch der Neuronen. Gelb bedeutet weniger Glucoseverbrauch und blau geringen Glucoseverbrauch. Rechts sieht man deutlich den gedrosselten Glucoseverbrauch durch Kokain.

Nachfolgend finden Sie eine Auswahl wichtiger Substanzen:

Toxine

Botulinumtoxin

Das anaerobe Bakterium Clostridium Botulinum produziert ein extrem starkes Neurotoxin, das zu Lähmungserscheinungen oder sogar zum Tod führen kann. Die Sterberate war vor 1920 70%, heute ca. 2%. Die Bakterien befinden sich im Boden, in konservierten Lebensmitteln, ihre Sporen auf der Oberfläche von Früchten und in Seefisch. Das Bozulinumtoxin kommt in den Varianten A-G vor und ist ein Protein. Es bindet an Rezeptoren der präsynaptischen Membran, blockiert an den neuromuskulären Synapsen die Exocytose von Acetylcholin und führt so zu Lähmungen und bei Blockierung des Herzmuskels und der Lunge zum Tod. Antitoxingabe (Phosphoamidon = Metallproteasehemmer) in den ersten 30 Minuten nach Vergiftung hemmt das Botulinumtoxin. (genaueres siehe bei den Weiterführenden Quellen )

Schlangengifte

z.B. Bungarotoxin von Bungarus multicinctus ; alpha-Cobratoxin der Cobra (Naja spec.) und Klapperschlange (Crotalus spec.) oder Erabutoxin der Seeschlange (Laticauda semifasciata ) LD50 < 1 mg/kg links eine indische Cobra (= Brillenschlange; Naja naja)

Abb. 54 zeigt Acetylcholinrezeptoren in neuromuskulären Synapsen bei Fröschen, die mit Bungarotoxin besetzt sind, der mit einem roten Fluoreszentfarbstoff markiert ist.

Das Schlangengift Bungarotoxin ( Peptid, 66 As) wie das Cobratoxin binden an den nikotinischen Acetylcholinrezeptor (Muskeln) und verhindern die Acetylcholinwirkung. Folge Lähmungserscheinungen und Tod durch Atemstillstand

Fasciculin, ein Gift der grünen Mamba hemmt die Acetylcholinesterase allosterisch.

Organische Phosphate wie (Diisopropyl-fluorophosphat (DFP)) binden irreversibel an die aktive Stelle der Acetylcholinesterase und inhibieren diese. Dadurch wird die Transmitterwirkung verlängert. Dauerdepolarisierung führt zu Lähmung. Sie werden als Insektizide und als Kampfgase eingesetzt.

Atropin, das Gift der Tollkirsche blockiert die Acetylcholinrezeptoren. Curare, das Toxin der Pflanze Strychnos toxifera, Pfeilgift einiger südamerikanischer Indianer wirkt ebenfalls wie Atropin.

Drogen

Die genauere Wirkung von Drogen im Gehirn wird später besprochen.

Nikotin, eines der stärksten pflanzlichen Gifte, wirkt wie Acetylcholin an den selben Rezeptoren. (LD50 in Ratten : 50-60 mg/kg, beim Mensch liegt die tödliche Dosis bei 50-100mg)

Geringe Dosen bewirken Stimulierung bestimmter Neuronen, sodaß neben Acetylcholin auch Dopamin, Noradrenalin und Serotonin ausgeschüttet wird. (u.a. Erhöhung des Blutdrucks und Herztätigkeit). In hohen Dosen bewirkt Nikotin Dauerdepolarisation und damit Muskelerschlaffung (Zittern, Krämpfe). Eine amerikanische Zigarette enthält ca. 9 mg Nikotin, 90% verbrennen, ca. 1 mg wird aufgenommen und ist nach ca. 8 Sekunden im Gehirn.

Alkohol (Ethanol) verändert die Empfindlichkeit des GABA- a-Rezeptors und erhöht damit die Transmitterwirkung. Auch der Umsatz an Noradrenalin und Dopamin wird gesteigert. Er verhindert die Wirkung von Glutaminsäure und vermindert die von Acetylcholin.

Koffein gilt als Stimulanz des Zentralnervensystems und ist die weitverbreitetste Droge der Welt; Hauptquelle ist die Kaffeebohne (aus Coffea arabica).

Es ist in Kaffee, Tee, Cola und z.B. Schokolade enthalten. Ca.10 g sind die tödliche Dosis beim Mensch das entspricht ca. 80-100 Tassen Kaffee in schneller Folge. Im Gehirn tritt Koffein u. a. mit Adenosin in Wechselwirkung. Es erhöht den Wachzustand, verändert das Schlafmuster, verursacht Kopfschmerzen und Nervosität. Es verlängert die Hormonwirkung durch Hemmung der cAMP-Phosphodiesterase.

Ecstasy oder MDMA (3,4 Methylen-Dioxymethamphetamin), eine Designerdroge aus der Amphetaminfamilie wurde schon 1913 von der Firma Merck als Appetittzügler patentiert. Derzeit ist die Droge weitverbreitet.

Ca. 1 Stunde nach der Einnahme werden die Gefühle verstärkt, Musik klingt besser, die Körpertemperatur steigt, Appetit sinkt, Angst verschwindet. Nach 3-4 Stunden verschwindet der Effekt. MDMA beeinflußt den Serotoninspiegel des Gehirns. Genauere Untersuchungen sind im Gange. Klicken Sie hier zur 3D-Darstellung!

Marihuana ist die weltweit häufigste haluzinogene Droge des indischen Hanfs Cannabis sativa. Der Hauptwirkstoff ist D-9 Tetrahydrocannabinol oder "THC" (auch in Haschisch enthalten).

THC wirkt an vielen Stellen des Gehirns auf Neuronen mit cannabinoiden Rezeptoren, die mit dem Gedächtnis, der Konzentration, Wahrnehmung und Bewegung zu tun haben. Die THC-Wirkung verändert die Mengen an GABA, Serotonin, Dopamin und Noradrenalin dieser Bereiche. In geringen Dosen führt THC zu Entspannung, Schläfrigkeit, erniedrigtem Blutdruck und veränderter Wahrnehmung von Zeit und Raum. Klicken Sie hier zur 3D-Darstellung!

Kokain ist pharmakologisch ein lokales Betäubungsmittel und Stimulanz des Zentralnerven-systems aus der Kokapflanze (Erythroxylon coca).

Ursprünglich ( um 1900) enthielt auch Coca-Cola Kokain, heute nur noch Koffein; seit den 80er Jahren ist es als Droge im Umlauf. Kurze Zeit nach der Einnahme geringer Mengen (25-150 mg) bewirkt die Droge Euphorie, Aufregung, reduzierten Hunger und sorgt für ein Gefühl der Stärke. Nach ca. 1 Stunde folgen Depressionen. Bei Einnahme riskiert man Herzschlag, Atemstillstand, verringerte Immunabwehr und den Tod.

Kokain blockiert die Wiederaufnahme von Dopamin und Noradrenalin in die präsynaptische Zelle. Folge: verstärkte Dopaminwirkung.

LSD (Lysergsäurediethylamid), die Modedroge (Halluzinogen) der 60er und 70er Jahre wurde 1938 von einem Chemiker bei Sandoz produziert. Dosen um 0,1 mg rufen Angst, Traurigkeit, Glücksgefühle, lebende Farben, Halluzinationen,Verwirrung, Panik usw. hervor.

Bei Einnahme riskiert man Herzschlag, Atemstillstand und den Tod. Wirkungen können bis zu 12 Jahren andauern. LSD hat eine ähnliche Struktur wie Serotonin. Es regt vermutlich die Serotonin-Rezeptoren an.

Heroin und andere Opiate binden sich u.a. im Thalamus an die Opiat-Rezeptoren was in einer komplizierten Reaktion zur Erhöhung der Dopaminproduktion führt.

Medikamente

Phenfluramin, ein häufig verwendeter Appetitzügler (Handelsname (Ponderal), hat eine stark negative Wirkung auf die Serotoninproduktion: Eine einzige Injektion von 40 mg/kg erniedrigt den Serotonin-Level in Ratten 2 Wochen lang. Benzodiazepin und Barbiturate verändern die Empfindlichkeit des GABA- a-Rezeptors wie z.B. Valium, das als Schlafmittel bekannt ist. Klicken Sie hier zur 3D-Darstellung!

Ca2+-Blocker wie Nifedipin verhindern den Ca2+-Einstrom, dadurch die Vesikelausschüttung und reduzieren so die Muskelkontraktion. Medizinische Anwendung erfolgt z. B. bei Herzmuskelstörungen.

Zusammenfassung:

Analoge Wirkung wie Neurotransmitter:
  • Nikotin wirkt an Acetylcholinreceptoren
  • LSD wirkt wie Serotonin
Hemmung des Transmitter-spaltenden Enzyms:
  • Organische Phosphate inhibieren die Acetylcholinesterase
Blockierung der postsynaptischen Rezeptoren:
  • Botulinumtoxin besetzt Acetylcholinrezeptoren
  • Schlangengift (Bungarotoxin) besetzt Acetylcholinrezeptoren
  • Atropin (Tollkirsche: Atropa belladonna)
  • Curare (Toxin von Strychnos toxifera, Pfeilgift einiger Südamerikan. Indianer)
Modulation der postsynaptischen Rezeptoreigenschaften
  • Valium verstärkt die Eigenschaften es GABA-Receptors
Hemmung der Calzium-Kanäle und Blockierung der Vesikelausschüttung:
  • Nifedipin, Einsatz als Herzmuskelrelaxans
Modulation der Neurotransmitterausschüttung:
  • Opiate (Heroin), Kokain beeinflussen den Dopaminstoffwechsel

3.1.7.5 Krankheitenim Zusammenhang mit der Synapsenfunktion

Alzheimer
Z. B. wird behauptet, daß ein Verlust der Acetylcholinwirkung zur Alzheimer-Erkrankung führt.

Schizophrenie wird mit einer Fehlfunktion des Dopaminsystems in Zusammenhang gebracht.

Migräne
Ausgelöst durch viele Faktoren wie, Streß, Rauchen, helles Licht, Wetter, hormonelle Fluktuation, verschiedene Nahrungsmittel, Koffein, Alkohol usw. erfolgt eine Fehlregulation der Blutgefäße im Gehirn. Bei einem Migräneanfall stellt man eine abnormale Erweiterung der Gehirnblutgefäße unter der Wirkung von Serotonin, mit lokalen Prostaglandin- (Hormon) bewirkten Entzündungen fest.

Entweder kann der Schmerz durch die gängigen Schmerzmittel, die Acetylsalizylsäure (Aspirin), Paracetamol (Togal) oder Ibuprofen enthalten, bekämpft werden, oder es werden neuerdings sehr erfolgreich Serotonin-Rezeptor-Agonisten wie Sumatriptan eingesetzt um die Gefäßerweiterung direkt zu stoppen.

 
3.1.7.6 Verschaltung von Neuronen

In vielen Bereichen, besonders im Zentralnervensystem findet man Verschaltungen, bei der nicht nur 2 Zellen sondern mehrere miteinander über Synapsen verbunden sind. Eine typische Gehirnzelle kann von bis zu 10 000 anderen Neuronen Information erhalten. Man spricht auch vom neuronalen Netzwerk.

Wir wollen in diesem Kapitel kurz darauf eingehen, wie solche vielfältig ankommenden Informationen an einem Neuron verarbeitet werden.

 

 

 

Abb. 50

wichtige Neurotransmitter

Acetylcholin

GABA

Glutaminsäure

Dopamin

Serotonin

Noradrenalin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abb. 51

Gehirn mit und ohne Kokainwirkung

 

Abb. 52

Verteilung von THC im Gehirn

 

(stark violett: Nucleus accumbens,
Gehirnzentrum für positive Verstärkung)

 

 

 

 

 

 

 

Abb. 53

Neurotoxine

 

Clostridium botulinum

Indische Cobra (= Brillenschlange; Naja naja)


Diisopropyl-fluorophosphat (DFP)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abb. 54

Verschaltung von Neuronen

Nehmen wir an, an einem Neuron kommen die Informationen von 4 anderen Nervenzellen über 4 Synapsen S1- S4 an.

Ob ein AP entsteht, hängt von der Signalstärke der ankommenden Information und der zeitlichen Abfolge der Informationsweitergabe ab.

Feuert jede Nervenzelle einzeln und zeitlich hintereinander ihre AP-Sequenzen ab, entsteht am ableitenden Axon unseres Neurons nur dann eine AP-Sequenz, wenn die ankommenden Signale die Zelle über den Schwellenwert reizen.

Ist eine ankommende AP-Sequenz unterschwellig, entsteht am Zellkörper des empfangenden Neurons ein EPSP.

Feuern 2 oder mehrere Neuronen gleichzeitig AP-Frequenzen ab, können sich die EPSPs aufsummieren; falls der Schwellenwert überschritten wird, entstehen am ableitenden Axon der empfangenden Nervenzelle APs.

Dies ist in der nächsten Abbildung dargestellt.

Gleichzeitiges Senden von APs über die Synapse erhöht die Depolarisierung ( S1+2).

Feuern die Neuronen 1-3, ergibt die Depolarisierung an den Synapsen S1 + 2 + 3 eine Erregung über den Schwellenwert zu einem AP.

Diesen Vorgang nennt man räumliche Summation.

Feuert ein Neuron AP-Frequenzen schnell in kurzer Folge ab, kann ebenfalls eine Aufsummierung am Zellkörper des empfangenden Neurons geschehen. Bei Überschwelligkeit entsteht wieder eine AP-Frequenz am ableitenden Axon. Man nennt dies zeitliche Summierung (siehe unten).

Sind die Synapsen S1 - S4 unterschiedlichen Typs, z. B. S1-S3 excitatorisch und S4 inhibitorisch, erfolgt ebenfalls eine Aufsummierung. Im einfachsten Beispiel befindet sich einem Neuron 1 excitatorische und eine inhibitorische Synapse.

Kommen gleichzeitig IPSPs und EPSPs an, hebt sich der Effekt auf und es entsteht kein AP.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abb. 55

Räumliche Summation

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abb. 56

Zeitliche Summation

 

 

Weiterführende Quellen:

Neuroscience für Kinder

http://weber.u.washington.edu/~chudler/neurok.html

Alles über Neurotransmitter

http://www.uams.edu/department_of_psychiatry/syllabus/NEUROTRA/Trans95.htm

Nikotin als Droge
Toxischer Zigarettenrauch

http://www.rauchen.de/start.htm
http://ip-service.com/NID/NRI/24/nrinfo24-Nikotin.html
http://philipmorris.com/tobacco_bus/tobacco_issues/link24(1).html

Koffein

http://www.coffeescience.org/
http://www.uiuc.edu/departments/mckinley/health-info/drug-alc/caffeine.html
http://www.abc.net.au/quantum/poison/caffeine/caffeine.htm
http://www.well.com/user/woa/fsstim.htm
http://www.iconbazaar.com/molecules/drugs/stimulants/caffeine.html

Atropin, Tollkirsche

http://www.anesthesia.wisc.edu/Topics/Pharmacology/atropine.html
http://www.iconbazaar.com/molecules/drugs/stimulants/atropine.html
http://www.nda.ox.ac.uk/wfsa/html/u06/u06_017.htm
http://www.botanikus.de/Gift/Toll.html
http://www.meb.uni-bonn.de/giftzentrale/tollkirs.html

Ecstasy

http://www.public.health.wa.gov.au/PAGES/ALCOHOL.html
http://www.iconbazaar.com/molecules/drugs/stimulants/ecstasy.html
http://www.biopsychiatry.com/mdmadip.htm

Depression, Sucht, positive Verstärkung, Drogenwirkung

http://www.rci.rutgers.edu/~lwh/drugs/chap06.htm

Wirkung von Drogen auf das Gehirn

http://www.nida.nih.gov/Teaching/Teaching.html
http://www.nida.nih.gov/MOM/MOMIndex.html

Chemie uvm. der Drogen

http://www.erowid.org/entheo_issues/chemistry/chemistry.shtml

Botulismus

http://www.fda.gov/fdac/features/095_bot.html

Laticauda semifasciata

http://www.latoxan.com/HTML/00000125.html
http://www.uwec.edu/Academic/Curric/hartsesc/Webpages/Cookie/page5.html