2. 4 Humangenetik 2.4.2 Polyphänie Polyphänie =Pleiotropie Unter Polyphänie oder Pleiotropie versteht man die Tatsache, daß ein Gen für viele Phänotypen (Merkmale) zuständig ist. Beispiele sind u.a.: Marfan-Syndrom, Myotonische Dystrophie, Sichelzellanämie, Brustkrebs, Phenylketonurie, Albinismus u.a. Marfan Syndrom Das Marfan Syndrom ist eine seltene Erbkrankheit, die das Bindegewebe betrifft und in der Bevölkerung ca. 1: 6 000 auftritt. Sie wurde 1896 durch den französischen Kinderarzt Antoni Bernad Jean Marfan entdeckt. Beim Marfan Syndrom ist das Bindegewebe des Betroffenen defekt und kann seine Aufgaben nicht wahrnehmen. Hauptaufgabe des Bindegewebes ist es, den Körper zusammenzuhalten und ein Netzwerk für Wachstum und Entwicklung bereitzustellen. Da der gesamte Körper Bindegewebe enthält, betrifft das Marfan Syndrom viele Eigenschaften des Körpers wie Skelett, Augen, Herz und Blutgefäße, Nervensystem, Haut und Lungen. Symptome der Krankheit sind exzessive Körpergröße, überlange Arme und Beine mit langen, schlanken Fingern und Zehen, Kurzsichtigkeit, gekrümmte Wirbelsäule und z.B. Herzprobleme. Die Ursache liegt in einer Mutation im Fibrillin-1 Gen (FBN1) auf Chromosom 15, Genort 15q21.1. Die Krankheit wird also autosomal dominant vererbt. Fibrillin ist ein großes Glycoprotein des Bindegewebes und bildet zusammen mit Elastin Mikrofibrillen z. B. in der Haut, in Blutgefäßen, Knorpel und Zonulafasern des Auges. Links der Genort des Marfan Syndroms auf Chromosom 15 und das Bild eines Jungen mit Marfan Syndrom. Nun sollen noch kurz einige weitere polyphän vererbte Krankheiten angesprochen werden. Albinismus   Gene, die an Albinismus beteiligt sind GEN GENORT Tyrosinase Chromosom 11 P Chromosom 15 Dopachrom Tautomerase (TRP2) Chromosom 13 DHICA Oxidase (TRP1) Chromosom 9 Hermansky-Pudlak Syndrom (HPS) Chromosom 10 Ocula-Albinismus (OA1) Chromosom X Menschen mit Albinismus besitzen wenig oder keinen Farbstoff in den Augen, der Haut und den Haaren. Sie haben ein oder mehrere defekte Gene geerbt, die für die Produktion des Pigments Melanin zuständig sind. Neben der Pigmentierung treten fast immer Störungen der Sehfähigkeit auf. Die Krankheit tritt 1: 17 000 auf. (Klicken Sie auf den Button oben und rechts für Albinismus bei Tieren) Melanin dient hauptsächlich dazu, den Organismus vor UV Licht zu schützen. Es wird in den Melanozyten gebildet, die in der Haut, den Haarfollikeln, der Iris und der Retina der Augen vorkommen. Ein Defekt in der Melaninbildung wirkt sich deshalb polyphän aus. Man unterscheidet die beim Menschen seltenere völlige Pigmentlosigkeit (totaler Albinismus) mit im allgemeinen rezessiven Erbgang vom partiellen Pigmentmangel (partieller Albinismus), bei dem nur bestimmte Körperstellen ohne Pigment sind, wodurch es oft zu einer Weißscheckung der Haut kommt. Der Erbgang ist hier im allgemeinen dominant. (= OCA, Okulocutaner Albinismus) Ist nur die Iris des menschlichen Auges betroffen, liegt vermutlich ein rezessiv-X-chromosomaler Erbgang vor (= OA, Okular Albinismus, selten ). Die rötliche Farbe der sehr lichtempfindlichen Augen bei totalem Albinismus kommt von den durchscheinenden Blutgefäßen. Insgesamt sind an den verschiedenen Albinismusformen mehrere Gene beteiligt, deren Genorte oben links aufgeführt sind. Das wichtigste Enzym in der Melaninproduktion ist die Tyrosinase (siehe Melanin-Stoffwechsel oben). Es katalysiert die Bildung von Dopa aus der Aminosäure Tyrosin. Das entsprechende Gen liegt auf Chomosom 11 am Genort 11q14-q21. Ein Defekt in diesem Gen führt zu einer bekannten Form von Albinismus. Sichelzellanämie Die Sichelzellanämie ist eine autosomal rezessive Erbkrankheit, bei der die Betakette des Hämoglobins in Position 6 verändert ist. Ursache ist eine Punktmutation im entsprechenden Gen auf Chromosom 11, Genort11p15.5. (siehe oben) Dies führt zu sichzellförmigen Erythrozyten und weiter Verstopfung der Blutgefäße, Anämie, Gehirndefekte, Milzdefekte, Schmerzen, Fieber usw. (siehe auch Kapitel Mutation) Der Erbgang oben rechts zeigt, daß die Wahrscheinlichkeit eines Ehepaars, die beide heterozygot krank sind ein gesundes Kind zu bekommen, 25% beträgt. Analyse und Aufstellen von Stammbäumen Teil II Autosomale Vererbung Unten ist ein Stammbaum mit einer autosomal dominanten Krankheit zu sehen. Merkmale und Krankheiten, die derart vererbt werden sind: Haare auf den mittleren Fingergliedern, Blutgruppenmerkmale : A, B im ABO-System, M, N, Rhesus positiv, Brachydaktylie (Kurzfingrigkeit), Achondroplasie, Apert-Syndrom, Marfan-Syndrom, Osteogenesis imperfecta Typ I, Chorea Huntington (= Veitstanz), Myotone Dystrophie, Neurofibromatose (Recklinghausen), Die autosomal dominante Vererbung ist leicht erkennbar, da nur ein mutiertes Allel notwendig ist, um den Phänotyp zu erzeugen. Fast immer sind die Merkmalsträger heterozygot, da: Die Krankheit sehr selten ist (z. B. 1:10 000). Für Homozygotie müssen zwei Heterozygote zusammenkommen was relativ unwahrscheinlich ist (1: 1000 000) In den sehr seltenen Fällen, wenn Homozygotie auftritt sind die Betroffenen fast immer so schwer krank, daß sie frühzeitig sterben. (Ausnahme: Huntingtonsche Krankheit). Weiterhin ist Inzucht heute selten. Wir wollen das kranke Allel mit A und das gesunde mit a bezeichnen. Alle Merkmalsträger haben dann den Genotyp Aa. Für diese Form des Erbgangs treffen die unten genannten Kriterien zu: Unter der Voraussetzung daß die Betroffenen meist heterozygot sind und die Ehepartner meist homozygot gesund sind, kann man 4 Kriterien für eine autosomal dominante Vererbung aufstellen: Mit Ausnahme von Mutationen, die sehr selten sind und dem Sonderfall der unvollständigen Penetranz gilt: jeder Kranke hat einen kranken Elter. Die Krankheit tritt in jeder Generation auf. Frauen und Männer sind gleich von der Krankheit betroffen. Das Risiko für ein Kind mit einem kranken Elter die Krankheit zu bekommen ist 1/2. Gesunde Kinder kranker Eltern vererben das Merkmal nicht Ihren Nachkommen. Das defekte Genprodukt ist meist ein Strukturprotein und kein Enzym. Strukturproteine sind meist dann defekt, wenn eines der Allelprodukte nicht funktioniert. Enzyme benötigen fast immer zwei defekte Allelprodukte, um einen kranken Phänotypen hervorzurufen. Erschwerend für die Analyse können sein: Kodominanz, Penetranzschwankung, Expressivitätsschwankung, Pleiotropie, Letalfaktor.