2. 4 Humangenetik 2.4.3 Genommutation II Neben Anomalien der Autosomen kennt man auch solche bei den Gonosomen. Man spricht auch von Geschlechtsanomalien. Sie sind recht häufig, da sie meist keine Letalfaktoren bewirken. Diese Anomalien sind geschlechtsspezifisch. Weibliche Abnormalitäten beruhen auf Variationen der Anzahl der X-Chromosomen. Bei den Männern können sowohl das X als auch das Y-Chromosom oder beide in irregulärer Anzahl vorliegen. Weibliche Anomalien dieser Art sind: Turner Syndrom: 45, X0 (Häufigkeit: 1: 3000 -5000) das 2. X-Chromosom fehlt Poly-X-Syndrom: zusätzliche X-Chromosomen z.B 47, XXX Triple X (1: 1000) Männliche Anomalien sind: Klinefelter Syndrom: 47, XXY oder selten 48, XXXY, 49, XXXXY und das Mosaik XY/XXY (1: 500-1000) XYY Syndrom, 47, XYY (1: 500-2000) Turner Syndrom (gehen Sie auf das Bild rechts, um das Karyogramm zu sehen) Genotyp: Das Turner Syndrom tritt auf, wenn Frauen nur ein X-Chromosom geerbt haben. Ihr Genotyp ist damit X0. Phänotyp: Diese Individuen besitzen eine kleine Statur (ca. 140 cm) und haben oft extra Falten im Halsbereich, schmale Kiefer und hohe gebogene Gaumen. Man findet im allgemeinen keine sekundären Geschlechtsmerkmale. Sie besitzen außerordentlich kleine, weit auseinanderliegende Brüste und nicht ovulationsfähige Ovarien, also sind steril. Die Krankheit ist selten. Bei früher Diagnose kann durch Gabe von Wachstumshormon die Körpergröße beinflußt werden. Auch die Verabreichung von Östrogenen in der Pubertät verbessert die sexuelle Entwicklung. (Links ein Kind mit Turner Syndrom) Triple-X- Syndrom Genotyp: Triple-X Frauen, erben 3 X Chromosomen; ihr Genotyp ist XXX. Phänotyp: Als Erwachsene sind diese Individuen meist im Mittel 2-3 cm kleiner als genetisch normale Frauen, besitzen ungewöhnlich lange Beine und eine schlanken Körper. Sie entwickeln sich sexuell normal und sind fruchtbar. Allerdings ist ihre Intelligenz im unteren Bereich der Intelligenz. Diese Anomalie tritt gewöhnlich bei Schwangerschaften älterer Mütter auf und ist recht selten mit einer Häufigkeit von 1 in 1,000 Mädchen. Klinefelter Syndrom (gehen Sie auf das Bild rechts, um das Karyogramm zu sehen) Genotyp: Männer mit Klinefelter Syndrom haben ein oder mehrere zusätzliche X-Chromosomen geerbt. Ihr Genotyp ist XXY oder seltener XXXY, bzw. XXXXY. Es gib sogar den Fall., daß ein XY/XXY Mosaik auftritt, d.h. manche Zellen sind normal mit XY bestückt, andere mit XXY. Phänotyp: Klinefelter Männer besitzen relativ weibliche Körperformen, Brustvergrößerung und wenig Körperhaare. Sie sind steril, kleine Geschlechtsorgane sind typisch. Durch regelmäßige Testosteroninjektionen im Jugendstadium können die verweiblichenden Effekte minimiert werden. Männer mit Klinefelter Syndrom sind meist 2-3 cm größer als normal und neigen zu Übergewicht. Ebenfalls sind Lernschwierigkeiten typisch. Bei einer erhöhten X-Chromosomenanzahl nimmt der IQ ab. Das Klinefelter Syndrom ist mit 1: 500-1000 eine der häufigsten Chromosomenanomalien. (Links ein Mann mit Klinefelter Syndrom) XYY Syndrom Genotyp: XYY Syndrom Männer erben ein extra Y Chromosom von ihren Eltern. Ihr Genotyp ist XYY. Phänotyp: Sie sind gewöhnlich groß (meist mehr als 180 cm) ansonsten erscheinen und agieren sie normal. Sie sind fertil. Das Syndrom tritt mit einer Häufigkeit von 1: 500 - 2000 auf) Die Ursache für die obigen Genommutationen ist wiederum Nondisjunktion in der Meiose der Eltern. 2.4.3 Chromosomenmutationen (gehen Sie auf den Button rechts um alle Anomalien zu sehen) Neben Genommutationen treten beim Mensch auch verschiedene Chromosomenmutationen auf. Wie schon hier erwähnt, geht es dabei um strukturelle Änderungen und Defekte ein oder mehrerer Chromosomen. Dabei kann es zum Verlust bzw. zur Vervielfachung von Genmaterial kommen (unbalancierte Aberration), was zu einem pathologischen Phänotyp führt. (Links einige Begriffe zur Chromosomenstruktur) Die Chromosomen unterscheiden sich u.a. in der Lage des Centromers. Metazentrische Chromosomen haben ihr Centromer nahe dem Zentrum, submetazentrische leicht davon entfernt, so daß kurze p-Arme und lange q-Arme entstehen. Bei den akrozentrischen Chromosomen liegt das Centromer in der Nähe eines Chromosomen-Endes. Die wichtigsten Strukturveränderungen sind Translokation, Inversion, Deletion, Insertion, Duplikation, Ringbildung und Isochromosom. Etwa die Hälfte der strukturellen Aberrationen entsteht durch Neumutation (de novo). Deletion Inversion Ringbildung Insertion balancierte Translokation Duplikation Robertson Translokation Isochromosom Die Ursachen aller angeführten Chromosomenmutationen sind illegitime Crossing-over zwischen nicht homologen Chromosomen. Duplikation: Bei der Duplikation sind einzelne Chromosomenabschnitte verdoppelt: z.B. . 46,XY,dup(7)(q11.2q22), ein Mann mit einer Duplikation bei Chromosom 7 am langen Arm (q) zwischen den Genorten 11.2 to 22. Inversion: Ein Chromosom mit Inversion hat einen Chromosomenabschnitt mit umgekehrter Genreihenfolge. Isochromosom: Unter einem Isochromosom wird eine Chromosomenaberration verstanden, bei der ein Chromosom mit gleichen, u. zwar nur kurzen ( p) oder nur langen (q) Armen entstanden ist (siehe oben). Dabei gehen Teile des Chromosoms verloren. (unbalanciert). Das Karyogramm der Tetrasomie 18p mit einem Isochromosom ist rechts zu sehen. Die Krankheit tritt ca. 1 : 140 000 bei lebend Geborenen auf) ( Bild rechts anklicken) Deletion: Unter Deletion versteht man einen Stückverlust eines Chromosoms. Tritt er am Ende auf nennt man dies auch Defizienz. Eine solche Deletion wäre z.B. 46,XX,del(1)(q24q31) , eine Frau mit einer Deletion beim Chromosom1 am langen Arm (q) zwischen q24 und q31. Einige Deletionen treten sehr häufig auf wie z.B. 46,XX,5p-, auch Katzenschrei Syndrom genannt. Hier fehlt ein Teil des kurzen Arms von Chromosom 5. Der Name kommt von den spitzen Schreien der Kleinkinder, die diese Krankheit haben. Solche Menschen sind geistig zurückgeblieben und leben nicht lange. Das Cri-du-chat Syndrom tritt ca. mit 1 bei 50,000 Lebendgeburten auf. (klicken Sie links auf das Bild für das Karyogramm) Links ist eine weitere Deletion, das Williams Syndrom zu sehen, bei der ein kleines Stück (q11.23) beim Chromosom 7 fehlt. Die Deletion ist zu klein, daß man sie sehen kann. Die Analyse muß deshalb mit FISH durch geführt werden. Die Abbildung oben wurde von einem Patienten gemacht, der heterozygot für die William´s Deletion ist, d. h. ein Chromosom ist normal, eines trägt die Deletion. An der betroffenen Stelle ist der Genort für das Elastin Gen. Um festzustellen, ob das Gen durch die Deletion betroffen ist, wurden die Chromosomen mit einer markierten Elastin Probe hybridisiert. Die Chromosomen wurden hellblau mit DAPI gefärbt. Die Centromeren besitzen eine höhere Dichte und erscheinen heller. Die Elastinprobe wurde orange fluoreszent gefärbt. Wie man sieht ist nur ein Chromosom betroffen. Translokation: Bei einer Translokation findet ein Stückaustausch zwischen nichthomologen Chromosomen statt. Verändert sich dabei die Menge des Erbmaterials nicht, spricht man von einer „balancierten Translokation“. Träger einer balancierten Translokation zeigen meist keine damit im Zusammenhang stehenden Veränderungen und sind phänotypisch unauffällig. Geht Erbmaterial verloren nennt man dies unbalancierte Translokation. Links ist eine balancierte Translokation abgebildet. Die langen Arme von Chromosom 7 und 21 sind auseinandergebrochen und haben den Platz gewechselt. Entsprechend sieht man ein normales Chromosom 7 und 21 und ein translociertes Chromosom 7 und 21. Von allen Chromosomenmutationen ist die Translokation die klinisch bedeutendste. Kürzlich hat man festgestellt, daß für Individuen, die eine balancierte Translokation tragen ein hohes Risiko für Fehlgeburten und Nachkommen mit unbalancierten Translokationen besteht. (Hier eine Animation der Meiose bei Translokation) (Links das Tetradenstadium in der Meiose bei balancierter Translokation) Wenn ein Elternteil Träger einer balancierten Translokation ist produziert er auch Gameten mit unbalancierter Translokation. (siehe rechts oben). Bei einer Befruchtung mit einem normalen Gameten entsteht eine Translokations-Trisomie. (Gehen Sie auf das Bild rechts, um die Meiose einer Frau mit balancierter Translokation zwischen dem 21. und 22. Chromosom zu sehen) Eine besondere Translokation ist die Robertson Translokation. Sie entsteht, wenn zwei lange Arme akrozentrischer Chromosomen (die mit dem Centromer sehr nahe am Ende) am Centromer fusionieren (siehe oben) und die beiden kurzen Arme verloren gehen. Man kennt die Robertson Translokation bei den akrozentrischen Chromosomen 13, 14, 15, 21, und 22, da die kurzen Arme dieser Chromosomen keine wesentlichen Gene enthalten. Individuen mit dieser Translokation sind phänotypisch normal und besitzen in allen Zellen 45 Chromosomen. Ihre Nachkommen jedoch sind entweder normal oder tragen das fusionierte Chromosom oder sie haben ein fehlendes oder einen extra langen Arm des akrozentrischen Chromosoms geerbt. Einen weitere Translokation ist das Philadelphia Syndrom mit einem Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22. Dies führt zu einem defekten Gen das chronische myelogene Leukämie (CML) hervorruft.(siehe hier) Mehr zu Translokationen siehe hier.